Efectos del Tratamiento con Acetato de Ulipristal en Pacientes con Miomas Uterinos

• TITULO : Efectos del Tratamiento con Acetato de Ulipristal en Pacientes con Miomas Uterinos
• AUTOR : Brun J, Rajaonarison J, Vogler A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Outcome Of Patients With Uterine Fibroids After 3-Month Ulipristal Acetate Therapy
• CITA : European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 222:13-18, Mar 2018
• MICRO : En el presente trabajo, destinado a conocer los factores que predicen la falta de respuesta al tratamiento con acetato de ulipristal, las mujeres jóvenes y las pacientes con miomas grandes tendieron a ser resistentes al tratamiento durante 3 meses.

Introducción

La frecuencia estimada de miomas uterinos sintomáticos en mujeres francesas es del 9%; estas enfermas habitualmente presentan menorragia, anemia por deficiencia de hierro, dolor pelviano, dismenorrea y efectos vinculados con la presión que ejerce el tumor. Los miomas uterinos afectan considerablemente la calidad de vida y la fertilidad. Los agentes progestacionales y antifibrinolíticos, y los antiinflamatorios no esteroides son algunos de los fármacos que suelen ser utilizados por estas pacientes con el objetivo de aliviar el dolor y la menorragia. Sin embargo, ninguno de ellos se asocia con la desaparición de los miomas.

Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) pueden utilizarse antes de la cirugía durante períodos breves debido a que se asocian con efectos adversos. En este escenario, la miomectomía, la histerectomía y la radiología intervencionista siguen siendo procedimientos ampliamente utilizados.

El acetato de ulipristal (AU) es un esteroide perteneciente a la clase de los moduladores selectivos de los receptores de progesterona. En los primeros dos estudios aleatorizados a corto plazo (PEARL) realizados con AU (respecto de placebo y de agonistas de GnRH, respectivamente), el AU fue eficaz para controlar el sangrado uterino asociado con los miomas y reducir el tamaño de los tumores; el perfil de seguridad del fármaco fue bueno. A partir de la publicación de estos estudios, el AU en dosis de 5 mg por día se utiliza como tratamiento intermitente (tres meses) o prequirúrgico en pacientes con síntomas moderados a graves por miomas uterinos. En otras dos investigaciones a largo plazo, la administración repetida e intermitente de AU logró controlar el sangrado uterino e indujo una reducción en el volumen de los tumores. El tratamiento se toleró bien y no se asoció con aumento del riesgo de hiperplasia endometrial atípica. Sin embargo, la repetición del tratamiento depende de la respuesta inicial. En los estudios PEARL, luego de tres meses de terapia, los porcentajes de pacientes con control del sangrado uterino y reducción del tamaño de los miomas fueron de 81% a 91% y de 41% a 78%, respectivamente.

No obstante, se aportó poca información para las mujeres que no respondieron al tratamiento. En este contexto, el presente trabajo tuvo por finalidad determinar la proporción y las características de las pacientes que responden o que no responden al tratamiento con AU durante tres meses.

Pacientes y métodos

La investigación se llevó a cabo en un centro de Francia y otro de Eslovenia, entre 2013 y 2015. El estudio tuvo un diseño retrospectivo; se evaluaron todas las pacientes no menopáusicas sintomáticas que presentaron miomas uterinos, aptas para la cirugía, y que fueron tratadas con AU en dosis de 5 mg por día, durante tres meses.

Las participantes tenían más de 18 años y, al menos, un mioma de tipo 2 a 6 de la clasificación de la FIGO, independientemente del tamaño inicial. Las pacientes referían menorragia, es decir un puntaje en la Pictorial Blood Assessment Chart (PBAC) de más de 100 durante la menstruación, y dolor pelviano, o distensión abdominal o pelviana, valorados con escalas visuales analógicas y con estudios por imágenes (ultrasonido o resonancia magnética [RM]), antes y tres meses después del tratamiento; en esos momentos se registraron el número, la localización, el tamaño y el volumen de los miomas y del útero. El mioma dominante fue el de mayor tamaño o volumen.

Se analizaron las características de las pacientes antes y luego del tratamiento con AU, en dosis de 5 mg por día. Se establecieron los índices de éxito o fracaso de la terapia con AU en la clínica y en los estudios por imágenes. El éxito clínico se definió en presencia de mejoras, luego de tres meses de tratamiento, en por lo menos un síntoma: puntaje de sangrado en la PBAC < 75 durante la menstruación, alivio del dolor pelviano y alivio de la distensión abdominal. En análisis separados, la respuesta para la menorragia se analizó de manera independiente de la registrada para el dolor pelviano. El éxito en los estudios por imágenes se estableció en presencia de una reducción de 25% o más en el volumen del mioma dominante o disminución del volumen de los tres miomas más grandes en 25% o más a los tres meses. La progresión de los miomas se definió en las enfermas que presentaron aumento del volumen > 0% del mioma dominante a los tres meses.

Se aplicaron pruebas de Fisher y modelos lineales generalizados. Mediante criterios de información de Akaike se identificaron los modelos más adecuados. Se calcularon los odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%); los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Fueron analizadas 66 de las 83 pacientes tratadas con AU durante el período de estudio. Se consideraron los resultados en la RM y en la ecografía en 30 y 36 pacientes, respectivamente. Ninguna participante interrumpió el tratamiento de manera prematura por efectos adversos importantes.

La mediana de edad fue de 43 años (25 a 55); el 86% y 14% de las enfermas eran de origen caucásico y africano, en ese orden. La mediana del índice de masa corporal fue de 23.8 (17.7 a 44) kg/m2, en tanto que la mediana del número de embarazos y partos fue de 1 (0 a 6) y de 1 (0 a 4), respectivamente.

El 83% (n = 55) de las pacientes presentaban menorragia, el 67% (n = 44) tenían dolor pelviano y el 27% (n = 18) referían distensión abdominal. El 20%, el 38% y el 42% de las enfermas presentaron los tres síntomas, dos síntomas o sólo uno de ellos, respectivamente.

Veinte pacientes (30%) tenían un único mioma, 23 enfermas (35%) tenían dos o tres miomas, y 23 mujeres (35%) presentaban más de tres tumores. La mediana del tamaño y del volumen del mioma dominante fue de 55 (25 a 140) mm y de 85 (8 a 1436) ml, respectivamente. La mediana del volumen de los tres miomas más grandes fue de 125 ml (8 a 2590 ml).

Luego de tres meses de tratamiento con AU, el 78% de las pacientes (43 de 55) presentó un puntaje < 75 en la PBAC, en tanto que el 70% (46 de 66) tuvo amenorrea. El dolor pelviano y la distensión mejoraron en el 77% (34 de 44) y 50% (9 de 18) de las mujeres, en ese orden.

El grupo de éxito clínico estuvo integrado por 54 pacientes (82%), mientras que el grupo de fracaso clínico abarcó 12 enfermas (18%). Luego de tres meses de terapia con AU, la mediana del tamaño y el volumen del mioma dominante fue de 46 (6 a 190) mm y 52 (0.1 a 3589) ml, respectivamente. La mediana del volumen de los tres miomas más grandes fue de 75 (0.1 a 3589) ml. La mediana del volumen del mioma dominante o de los tres miomas más grandes se redujo en 36%.

Los grupos de éxito y fracaso, en función de los hallazgos en los estudios por imágenes, estuvieron integrados por 39 (59%) y 27 (41%) pacientes, respectivamente.

En los análisis de variables únicas los factores asociados, de manera significativa, con el fracaso clínico fueron la edad por debajo de los 35 años (p = 0.02); la falta de embarazos previos (p < 0.001), la nuliparidad (p < 0.001), los miomas dominantes de 80 mm o más (p < 0.001), los miomas dominantes de 200 ml o más (p < 0.001) y el volumen de los tres miomas más grandes de 250 ml o más (p < 0.001).

Los factores que predijeron significativamente el fracaso terapéutico en los estudios por imágenes fueron la edad por debajo de 35 años (p = 0.03), y el tamaño de los miomas dominantes de 80 mm o más (p = 0.03).

La falta de embarazos previos (p = 0.004) y el tamaño del mioma dominante de 80 mm o más (p = 0.004) se asociaron de manera independiente con el fracaso clínico en los modelos lineales generalizados finales. Al considerar la respuesta para el sangrado uterino, la ausencia de embarazos previos (p = 0.007) y el tamaño de los miomas dominantes de 80 mm o más (p = 0.01) fueron, nuevamente, factores predictivos del fracaso terapéutico. Para la mejora del dolor, la ausencia de embarazo (p = 0.04) y los miomas dominantes de 80 mm o más (p = 0.008) se asociaron, de manera independiente, con la respuesta. Sin embargo, la edad por debajo de los 35 años (p = 0.02) fue el único factor asociado, de manera independiente, con el fracaso del tratamiento en los estudios por imágenes en los modelos lineales finales.

Durante el tratamiento con AU, 14 pacientes (21%) presentaron un aumento inesperado del volumen de los miomas. La mediana de la progresión del volumen del mioma dominante o de los tres miomas más grandes fue de 40.3% (5 a 237) y de 30.2% (2.6 a 237), respectivamente. En los modelos de variables únicas, el único factor que predijo la progresión de los miomas dominantes fue el tamaño inicial. Las pacientes con miomas dominantes de 80 mm o más presentaron mayor riesgo de progresión, en comparación con las enfermas con miomas dominantes de menos de 80 mm (OR = 6.9; IC 95%: 1.5 a 36.1; p = 0.01).

Discusión

En el 78% y 70% de las participantes del presente estudio, el tratamiento con AU se asoció con control del sangrado (PBAC < 75) y con amenorrea, respectivamente; los hallazgos fueron similares a los referidos en los estudios PEARL, con índices de control de sangrado de 81% a 91%, y de amenorrea de 62% a 80%, luego de tres meses de tratamiento con 5 mg diarios de AU.

En el presente estudio, el porcentaje de pacientes con reducción de 25% o más del volumen de los miomas fue del 59%, mientras que en los estudios PEARL fue de 63%; también se observaron hallazgos similares en relación con la mediana de la reducción del volumen de los miomas. Sin embargo, cabe destacar que los criterios de inclusión para estas investigaciones fueron diferentes, ya que en los estudios PEARL sólo se consideraron pacientes con sangrado uterino importante.

El presente trabajo fue original ya que se analizaron los factores predictivos de la respuesta. La ausencia de embarazos previos y el tamaño del mioma dominante de 80 mm o más fueron factores que predijeron, de manera independiente, el fracaso clínico. El volumen de los miomas dominantes o de los tres miomas más graves fue un factor de menor relevancia en los modelos lineales generalizados finales. La edad por debajo de los 35 años fue el único factor que predijo el fracaso terapéutico en los estudios por imágenes.

Conclusión

Debido a que recientemente la European Medicines Agency aprobó la repetición del tratamiento con AU en las enfermas que respondieron favorablemente al primer curso de terapia se requieren más estudios para establecer pautas óptimas en este contexto. No obstante, la información preliminar aportada por la presente investigación es muy importante, ya que sugiere que las pacientes jóvenes y las enfermas con miomas de gran tamaño no responderían favorablemente al tratamiento con AU.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología