Antiepilépticos de Tercera Generación: Mecanismos de Acción e Interacciones Farmacológicas

• TITULO : Antiepilépticos de Tercera Generación: Mecanismos de Acción e Interacciones Farmacológicas
• AUTOR : Stefanovic S, Jankovic S, Folic M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pharmacodynamics and Common Drug-Drug Interactions of the Third-Generation Antiepileptic Drugs
• CITA : Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 14(2):153-159, Feb 2018
• MICRO : Los antiepilépticos de tercera generación controlan la excitabilidad neuronal en la epilepsia mediante la disminución de la exocitosis de neurotransmisores excitatorios, la inactivación de los canales de sodio dependientes de voltaje, la interferencia o potenciación de la acción de neurotransmisores excitatorios (glutamato) o inhibitorios (GABA [ácido gamma-aminobutírico]), respectivamente.

Introducción

En la elaboración de nuevos fármacos con mayor eficacia en el control de la epilepsia refractaria surgieron los anticonvulsivos de tercera generación como rufinamida, brivaracetam, acetato de eslicarbazepina, perampanel, estiripentol y lacosamida. Si bien mediante dichos fármacos se logra modular diferentes moléculas y procesos implicados en la generación de potenciales de acción en las neuronas (efectos en los canales iónicos y la síntesis, liberación o degradación de los neurotransmisores), respecto de los antiepilépticos clásicos, se producen asimismo cambios en diversos mecanismos de acción, en el metabolismo y el transporte celular que pueden repercutir en la interacción farmacológica. En este sentido, dicha interacción puede determinar la alteración de la farmacodinamia y la farmacocinética del antiepiléptico de tercera generación y si bien la probabilidad de que esta se produzca es menor, respecto a los anticonvulsivos clásicos, resulta fundamental evaluarla, ya que puede afectar la eficacia de la acción terapéutica.

El objetivo de la presente revisión fue determinar las interacciones farmacológicas de los antiepilépticos de tercera generación, que afectan su eficacia en el control de las crisis convulsivas y los mecanismos moleculares subyacentes a su acción terapéutica.

Mecanismos de acción de los antiepilépticos de tercera generación e interacciones farmacológicas

La activación neuronal es controlada por los antiepilépticos de tercera generación, mediante la modificación de diversos mecanismos subyacentes. De esta forma, si bien el brivaracetam exhibe una acción inhibitoria en los canales de sodio dependientes de voltaje (VGSC, por su sigla en inglés), el control de la activación neuronal se produce por su unión a la glucoproteína SV2A (synaptic vesicle protein 2A), la cual es necesaria para la formación de la estructura curva de la vesícula en la terminal presináptica, durante la exocitosis del neurotransmisor excitatorio. Dicho fármaco es un ligando específico de SV2A, que bloquea de manera reversible a esta proteína sináptica, con una afinidad que supera en 15 a 30 veces la exhibida por el levetiracetam, con el cual comparte características de la estructura química. En contraposición, la S-licarbazepina (metabolito activo del acetato de eslicarbazepina) inhibe la liberación de neurotransmisores excitatorios, al aumentar la fase de inactivación lenta de los VGSC y, por ende, disminuye el número de canales en reposo (al igual que la lacosamida, que es un aminoácido funcionalizado) y reduce la entrada de calcio desde el espacio extracelular (menor permeabilidad de la membrana a este ion). Cabe destacar que el mecanismo de acción terapéutica de la eslicarbazepina difiere de la oxcarbazepina y la carbazepina, ya que estos antiepilépticos modifican la fase de inactivación rápida de los VGSC. Por otra parte, la lacosamida, en conjunción con su acción en los canales de sodio, disminuye las modificaciones en la red neuronal, en respuesta a lesiones provocadas por traumatismos, al interferir en procesos como crecimiento axonal y la diferenciación de neuronas, mediante su unión e inhibición de la proteína mediadora de respuesta a colapsina 2, la cual promueve dichos procesos. Además, la rufinamida (derivado deltriazol) permite reducir la activación neuronal al provocar un aumento en la duración del estado inactivo de los VGSC. Por otra parte, el perampanel y el estiripentol reducen la excitabilidad de las neuronas al interferir o promover la acción de neurotransmisores excitatorios (glutamato) o inhibitorios (GABA [ácido gamma-aminobutírico]), respectivamente. En particular, el perampanel disminuye la activación de neuronas que expresan el receptor ionotrópico de glutamato de tipo AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico), al unirse a este receptor y actuar como antagonista con selectividad parcial (evita la interacción de glutamato con AMPA). Dicha acción resulta fundamental en el control de las crisis epilépticas, si se considera que la actividad de los receptores ionotrópicos es central en la determinación de dichas crisis. En este sentido, si bien el perampanel es asimismo un antagonista de los receptores ionotrópicos de glutamato: receptores de kainato y de N-metil-D-aspartato, su menor afinidad por estos receptores se traduce en la ausencia de una acción terapéutica de significancia clínica, al administrar las dosis de uso habitual. Por otra parte, el estiripentol promueve la sinapsis gabaérgica al interaccionar con las subunidades alfa-3 o delta y permanecer unido en la fase posterior a la internalización del receptor GABA-A. Cabe destacar que el estiripentol se utiliza en el control de las crisis epilépticas mioclónicas que afectan a los niños en el síndrome de Dravet y, al igual que otros antiepilépticos de tercera generación, es administrado como fármaco adyuvante en los diferentes tratamientos combinados. En este sentido, la capacidad de modular moléculas y procesos específicos, en el contexto de una vida media superior a la de anticonvulsivos clásicos y efectos adversos leves, determina que los antiepilépticos de tercera generación puedan ser utilizados en combinación con otros fármacos prescriptos en el control de condiciones asociadas al cuadro epiléptico. No obstante, es necesario evaluar las interacciones farmacológicas susceptibles de suceder en presencia de antiepilépticos de primera o segunda generación. De esta forma, la administración combinada de perampanel con topiramato, oxcarbazepina, fenitoína y carbamazepina y, de estos dos últimos y fenobarbital, con lacosamida, determina una disminución significativa en la concentración plasmática de ambos antiepilépticos de tercera generación. Dicho efecto se produciría por la capacidad de los anticonvulsivos clásicos y de segunda generación antes mencionados, para aumentar la actividad de las enzimas hepáticas implicadas en el metabolismo del fármaco, como el sistema citocromo P450 3A4 (CYP3A4). En el caso particular de la lacosamida, se debe incrementar en un 30% la dosis diaria, de manera de compensar la disminución en los niveles plasmáticos, la cual se observa también al utilizar anticonceptivos orales. En contraposición, la oxcarbazepina, topiramato, valproato, lamotrigina y levetiracetam no afectan la concentración plasmática de lacosamida. Por otra parte, si bien el aumento en la actividad de la enzima CYP3A4, inducido por la eslicarbazepina es leve y depende de la dosis administrada, en ciertas condiciones, como la disminución de su excreción, puede producirse un incremento en el nivel plasmático del fármaco y, por ende, afectar de manera significativa el metabolismo de otros medicamentos. No obstante, en el contexto de una inducción leve de las enzimas hepáticas, provocada por la eslicarbazepina, se ha registrado la reducción en la concentración plasmática de simvastatina, en un 50% y de progestinas y estrógenos (al igual que en presencia de rufinamida). Por otra parte, el estiripentol provoca el aumento en los niveles plasmáticos de otros antiepilépticos como carbamazepina, fenitoína, valproato y fenobarbital, al interferir en el metabolismo de estos fármacos mediante la inhibición de diferentes isoformas de CYP (3A4, 2C19 y 1A2). En consecuencia, se debe disminuir en un 50% la dosis diaria utilizada de los fármacos afectados, de manera de evitar la incidencia de efectos adversos. En concordancia, el brivaracetam, en dosis diarias de 400 mg, inhibe a la enzima epóxido hidrolasa, lo cual adquiere mayor significancia de acuerdo con la dosis administrada, lo que se traduce en el aumento del nivel plasmático de epóxido de carbamazepina.

Cabe destacar que el perampanel y la lacosamida no alteran las concentraciones plasmáticas de otros antiepilépticos (oxcarbazepina y topiramato [perampanel y lacosamida], carbamazepina y fenitoína [perampanel] y lamotrigina, valproato y levetiracetam [lacosamida]).

Con respecto a la combinación de efectos, al utilizar diversos antiepilépticos y otros fármacos, es necesario efectuar estudios adicionales, de manera de confirmar lo registrado en estudios preclínicos y observacionales. En este sentido, se ha postulado el potencial del perampanel como fármaco adyuvante, en la reducción de crisis focales refractarias, al comprobar su eficacia en modelos murinos de convulsiones crónicas y ensayos clínicos, debido al efecto sinérgico de este fármaco y el valproato, carbamazepina, lamotrigina y levetiracetam. No obstante, es importante destacar que la combinación de ciertos anticonvulsivos puede ser contraproducente y no alcanzar la acción terapéutica deseada. De esta forma, la utilización conjunta de anticonvulsivos que inhiben los canales de sodio como carbamazepina y acetato de eslicarbazepina o de lacosamida y otros antiepilépticos, puede provocar neurotoxicidad. Por otra parte, el estiripentol no debe administrarse en combinación con las benzodiacepinas (midazolam, alprazolam y clobazam, entre otras), ya que aumenta el efecto depresor del sistema nervioso central de dichos fármacos al promover, al igual que éstos, la activación de receptores GABA-A. Este efecto, se observa en la terapia combinada de los diferentes antiepilépticos de tercera generación y los antihistamínicos de primera generación, antidepresivos, analgésicos narcóticos, hipnóticos, ansiolíticos y anestésicos, entre otros. Por otra parte, si bien la administración del acetato de eslicarbazepina (en dosis de 1.2 g y 2.4 g) no induce un aumento en el intervalo PR o QTc en el electrocardiograma, de significancia clínica, debe evitarse la utilización conjunta de este anticonvulsivo y fármacos que produzcan dicho aumento.

Conclusión

Los antiepilépticos de tercera generación aumentan la probabilidad de controlar con mayor eficacia las crisis epilépticas refractarias, al ser utilizados como fármacos adyuvantes en el tratamiento combinado y no exhibir interacciones farmacológicas de importancia clínica, lo cual determina la posibilidad de ser administrado en diferentes contextos (presencia de enfermedades asociadas), sin provocar efectos adversos significativos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología - Psiquiatría