Efectos del Tratamiento con Riluzol sobre la Supervivencia en los Enfermos con Esclerosis Lateral Amiotrófica

• TITULO : Efectos del Tratamiento con Riluzol sobre la Supervivencia en los Enfermos con Esclerosis Lateral Amiotrófica
• AUTOR : Mandrioli J, Malerba S, Vinceti M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Riluzole and Other Prognostic Factors in ALS: A Population-Based Registry Study in Italy
• CITA : Journal of Neurology 1-11, Feb 2018
• MICRO : De manera independiente de otros factores pronósticos, en el estudio poblacional de Italia, los pacientes que recibieron riluzol por períodos más extensos tuvieron supervivencia más prolongada; sin embargo, los hallazgos deberán ser confirmados en estudios futuros.

Introducción

La deficiencia motora progresiva en el curso de semanas a meses, asociada con incapacidad muy grave y muerte, es la evolución característica de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa infrecuente. Las manifestaciones clínicas de la ELA, la edad de inicio y los trastornos concomitantes (como el deterioro cognitivo, sensitivo y autonómico y los signos extrapiramidales) son muy heterogéneos, al igual que los antecedentes familiares, la predisposición genética, el curso de la enfermedad y la supervivencia.

En general, se considera que los pacientes con ELA fallecen entre 3 y 5 años después del inicio de los síntomas; sin embargo, numerosos factores, entre ellos la edad de aparición y la localización inicial de la enfermedad, la gravedad y el índice de progresión, el retraso diagnóstico, el compromiso cognitivo, el estado nutricional y respiratorio, los puntajes de funcionalidad e incapacidad, los criterios revisados El Escorial Diagnostic Criteria (EEC-R), el abordaje multidisciplinario y las intervenciones terapéuticas son algunos de los factores que parecen influir considerablemente en la evolución de la enfermedad.

Los estudios de los tratamientos para la ELA han sido sumamente desalentadores, probablemente como consecuencia de la heterogeneidad fisiopatológica, de los fenotipos y de la genética. Por el momento, el riluzol es la única droga que demostró ser eficaz en términos de la supervivencia, por mecanismos que todavía no se conocen con precisión.

Cuatro estudios clínicos aleatorizados con 1477 pacientes con ELA analizaron los efectos del riluzol sobre la supervivencia; en ellos se comprobó una ganancia de 3 meses en el 50% de los enfermos o un 9% de ganancia en la probabilidad de supervivencia al año. Los estudios de cohorte realizados con posterioridad sugirieron que el tratamiento con riluzol podría inducir un aumento en la mediana de la supervivencia de 6 a 12 meses; los efectos, sin embargo, difirieron según las poblaciones analizadas. El objetivo del presente estudio prospectivo de población fue analizar el papel del riluzol y de la duración del tratamiento sobre el pronóstico en pacientes con ELA, asistidos en la región de Emilia Romaña (RER), al norte de Italia, entre 2009 y 2014.

Pacientes y métodos

En la RER funciona, desde 2009, un registro prospectivo en el cual se incluyen todos los pacientes con ELA, diagnosticada con los EEC-R, en la región. Para el presente trabajo se consideraron los sujetos con diagnóstico de ELA, entre 2009 y 2014. Los profesionales describen el perfil fenotípico de la enfermedad en cada paciente, incluidos la edad al inicio y en el momento del diagnóstico, el sexo, el tipo de comienzo, la localización inicial, las regiones afectadas, los signos de lesión de la neurona motora superior e inferior, la clasificación según los EEC-R, el fenotipo clínico, la presencia de demencia (diagnosticada con pruebas neuropsicológicas) y la presencia de signos extrapiramidales, los antecedentes familiares y los fármacos utilizados (entre ellos el riluzol).

El seguimiento, hasta el fallecimiento, se realiza en 17 departamentos de neurología de la RER; durante este registra información sobre la capacidad vital forzada, la ALS Functional Rating Scale-Revised(ALSFRS-R), la ingesta de riluzol y su interrupción, la realización de gastrostomía, la indicación de asistencia ventilatoria no invasiva e invasiva, y la causa, el lugar y el momento del deceso. Según las pautas de la European Federeation of Neurological Societies (EFNS), los pacientes son controlados por un equipo multidisciplinario cada 3 a 4 meses. Cuando los enfermos no pueden asistir a los centros, son evaluados en sus hogares o en las residencias para enfermos, en el contexto del Integrated Home Care of the Italian National Health System (INHS). Para el presente estudio se tuvieron especialmente en cuenta las variables clínicas y la terapia con riluzol (inicio e interrupción del tratamiento).

Los análisis estadísticos se realizaron con pruebas de la t de Student y de chi al cuadrado, según el caso. La supervivencia se calculó con curvas de Kaplan-Meier, desde el inicio y el diagnóstico de la enfermedad hasta el fallecimiento o el momento en el cual fue necesario realizar traqueostomía; las curvas se compararon con pruebas de orden logarítmico. Mediante modelos proporcionales de Cox se analizaron las asociaciones entre los factores clínicos y demográficos, el tratamiento con riluzol (100 mg por día durante un mes como mínimo) y la supervivencia. El tratamiento se definió como una variable categórica; además, los pacientes se clasificaron en grupos, en función de la duración de la terapia respecto de la duración de la ELA, es decir como proporción de días con tratamiento (proportion of days covered [PDC]). La PDC promedio fue de 75%, y la mediana fue de 90%; estos valores se consideraron los umbrales para la categorización de los tres grupos de tratamiento. Se calculó el retraso del tratamiento, desde el inicio de los síntomas hasta la indicación de riluzol, en meses. Se tuvieron en cuenta los puntajes de la ALSFRS-R en el momento del diagnóstico y la declinación mensual de la escala. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Durante los 6 años del estudio, en el registro de la RER se incluyeron 681 pacientes con diagnóstico reciente de ELA (371 hombres y 310 mujeres). La mediana de la supervivencia fue de 40 meses (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 36 a 44 meses), desde el inicio de la enfermedad, y de 26 meses (IC 95%: 24 a 30) desde el momento del diagnóstico. Los índices de supervivencia global al año y a los 2, 3 y 5 años, desde el inicio de la enfermedad, fueron del 89.6%, 68.8%, 53.8% y 36.6%, respectivamente. Los valores correspondientes, desde el momento del diagnóstico, fueron del 73.3%, 52.8%, 39.9% y 32.7%, en el mismo orden. Un total de 573 pacientes (84.14%) fueron tratados con riluzol, 207 (30.39%) fueron sometidos a gastrostomía y en 246 (36.12%) y 103 (15.15%) se indicó ventilación no invasiva y ventilación invasiva, en ese orden.

En el análisis de variables únicas, los factores relacionados con la supervivencia libre de traqueostomía fueron la edad de inicio, el retraso diagnóstico, la localización de inicio, el fenotipo, la presencia de demencia, la certeza diagnóstica según los EEC-R, el cambio en el peso corporal entre el estado previo a la enfermedad y el momento del diagnóstico, el puntaje de la ALSFRS-R en el momento del diagnóstico, la declinación mensual de la ALSFRS-R, la necesidad de gastrostomía y de ventilación invasiva y las comorbilidades (Charlson Comorbidity Index [CCI]). La supervivencia desde el inicio de la enfermedad estuvo determinada por los mismos factores.

Globalmente, el tratamiento con riluzol no afectó la supervivencia. En cambio, la duración de la terapia en relación con la duración de la enfermedad, expresada como porcentaje de días con utilización de riluzol (PDC), hasta la interrupción del tratamiento, la traqueostomía o el fallecimiento, ejerció efectos sobre la supervivencia. La dosis estándar de riluzol fue de 50 mg dos veces por día; la mediana de la PDC fue del 90% y la PDC promedio fue del 75%. Los pacientes que utilizaron riluzol durante una cantidad de días correspondiente a, por lo menos, el 75% de la duración de la enfermedad, desde el momento del diagnóstico (PDC ≥ 75%) presentaron una mediana de supervivencia de 29 meses, en comparación con 18 meses en los enfermos con PDC < 75%. Los enfermos que utilizaron riluzol durante una cantidad de días correspondiente al 90%, como mínimo, de la duración de la enfermedad (PDC ≥ 90%) tuvieron una mediana de supervivencia de 46 meses, respecto de los 15 meses en los sujetos que recibieron tratamiento durante un porcentaje menor de tiempo.

El retraso entre el inicio de la enfermedad y el comienzo del tratamiento afectó significativamente la supervivencia; los pacientes que comenzaron más precozmente la terapia tuvieron el pronóstico más desfavorable. La mitad de los enfermos tratados utilizó riluzol después de 317 días (alrededor de 10 meses) desde el inicio de los síntomas.

Los pacientes que utilizaron riluzol durante una PDC ≥ 90% fueron más jóvenes, tuvieron menor retraso en el diagnóstico y presentaron menos comorbilidades y menor declinación de la ALSFRS-R. Estos individuos presentaron, con mayor frecuencia, enfermedad de inicio medular y tuvieron, menos frecuentemente, demencia; en ellos fue más común la implementación de ventilación no invasiva y ventilación invasiva.

En los modelos de Cox, los factores asociados con la supervivencia fueron la edad de inicio (hazard ratio [HR] = 1.04; IC 95%: 1.02 a 1.05; p < 0.001), la presencia o ausencia de demencia (HR = 1.56; IC 95%: 1.05 a 2.32; p = 0.027), la certeza diagnóstica (HR = 0.88; IC 95%: 0.78 a 0.98; p = 0.021), la variación del peso corporal (HR = 1.05; IC 95%: 1.03 a 1.07; p < 0.001), la necesidad o no de gastrostomía (HR = 1.46; IC 95%: 1.14 a 1.88; p = 0.003), la necesidad de ventilación no invasiva (HR = 1.43; IC 95%: 1.12 a 1.82; p = 0.004) y la PDC (HR = 0.98; IC 95%: 0.98 a 0.99; p < 0.001).

Debido a que la interrupción precoz de la terapia podría ser más común entre los pacientes más graves, en los modelos posteriores se excluyeron los enfermos que fallecieron antes de los 6 meses desde el momento del diagnóstico (n = 79). En los 602 sujetos restantes, los resultados fueron los mismos; los factores que influyeron, de manera independiente, en la supervivencia (en los modelos de variables múltiples) fueron la edad de inicio (HR = 1.03; IC 95%: 1.02 a 1.04; p < 0.001), el retraso diagnóstico (HR = 0.97; IC 95%: 0.96 a 0.99; p = 0.001), la clasificación EEC-R (HR = 0.86; IC 95%: 0.76 a 0.98; p = 0.020), la utilización de ventilación no invasiva (HR = 1.71; IC 95%: 1.31 a 2.24; p < 0.001), la gastrostomía (HR = 1.61; IC 95%: 1.23 a 2.11; p = 0.001), la pérdida de peso en el momento del diagnóstico (HR = 1.04; IC 95%: 1.01 a 1.06; p = 0.002) y la PDC (HR = 0.98; IC 95%: 0.98 a 0.99; p = 0.001).

En comparación con el resto de la cohorte, los 79 pacientes que fallecieron precozmente fueron de más edad (edad promedio al inicio de 73.78 ± 7.89 años, en comparación con 65.53 ± 11.10 años) y tuvieron, con mayor frecuencia, enfermedad de inicio bulbar (55.7%, respecto de 44.3%) y demencia (78.48%, en comparación con 21.52%); también presentaron declinación mensual más importante de la ALSFRS-R (2.15 ± 2.87, respecto de 1.0 ± 1.36 puntos/mes). En este grupo de enfermos, los factores que predijeron la supervivencia fueron la PDC (HR = 0.95; IC 95%: 0.94 a 0.97; p = 0.001) y el CCI (HR = 1.71; IC 95%: 1.08 a 2.69; p = 0.021). En los modelos en los cuales se excluyeron los pacientes que sobrevivieron menos de 4 meses (n = 46) y menos de 5 meses (n = 64) se obtuvieron los mismos resultados.

En el grupo de pacientes con el puntaje más bajo en la ALSFRS-R en el momento del diagnóstico (< 35), en el modelo de variables múltiples, los factores asociados con la supervivencia fueron la PDC (HR = 0.98; IC 95%: 0.97 a 0.99; p < 0.001), la pérdida de peso en el momento del diagnóstico (HR = 1.07; IC 95%: 1.03 a 1.11; p < 0.001), la edad de inicio (HR = 1.05; IC 95%: 1.02 a 1.08; p = 0.002) y el retraso diagnóstico (HR = 0.97; IC 95%: 0.94 a 0.99; p = 0.009). En el análisis en el cual solo se incluyeron los pacientes con la mayor declinación mensual de la ALSFRS-R (> 1.3 puntos/mes [25%]), los factores que predijeron la supervivencia fueron la edad de inicio (HR = 1.04; IC 95%: 1.01 a 1.06; p = 0.007), la demencia (HR = 3.47; IC 95%: 1.63 a 7.35; p = 0.015), la pérdida de peso en el momento del diagnóstico (HR = 1.06; IC 95%: 1.01 a 1.1; p = 0.009) y la gastrostomía (HR = 2.47; IC 95%: 1.35 a 4.5; p = 0.003).

Discusión

Aunque la eficacia del riluzol en la ELA sigue siendo tema de investigación, por el momento no se dispone de ninguna otra opción farmacológica para mejorar la evolución de los enfermos. El riluzol se asocia con buen perfil de seguridad, tiene un costo relativamente bajo y su uso está recomendado en todos los pacientes con ELA, con el objetivo de retrasar la progresión de la enfermedad.

En el contexto del INHS es posible el tratamiento de todos los pacientes, ya que este cubre los gastos asociados con cualquier modalidad terapéutica que se indique. De hecho, el 84% de los enfermos del presente estudio recibió riluzol durante, al menos, un mes, un porcentaje más alto en comparación con el referido en estudios previos realizados en Europa, Asia y los Estados Unidos, tal vez como reflejo de los distintos escenarios socioeconómicos.

Los resultados de los estudios no controlados con riluzol fueron heterogéneos; en algunos, el tratamiento no fue eficaz en términos de la prolongación de la supervivencia, mientras que en otros se asoció con efectos favorables, especialmente durante los primeros 6 meses de terapia. Tampoco se ha establecido con precisión el momento ideal para iniciar el tratamiento, como consecuencia de las diferencias en las poblaciones evaluadas en los distintos estudios. Además, en la mayoría de los casos, el tratamiento se analizó como una variable categórica. Solo en dos trabajos recientes, con hallazgos opuestos, se tuvo en cuenta la dosis diaria acumulada. En el estudio de Austria, el efecto se limitó a los primeros 6 meses, mientras que en el trabajo de la China, el efecto se atribuyó a la utilización prolongada de la droga.

En el presente trabajo, el efecto beneficioso del riluzol se limitó a los primeros meses de tratamiento. Incluso así, y aunque los pacientes que recibieron riluzol no tuvieron mejor supervivencia en comparación con los enfermos no tratados, el pronóstico de los sujetos tratados durante un período más prolongado, en relación con la duración de la enfermedad, fue más favorable. En los pacientes con afección más grave en el momento del diagnóstico, la duración del tratamiento predijo, de manera independiente, la supervivencia. Por el contrario, en los enfermos con declinación neurológica más rápida, la PCD no afectó la supervivencia, independientemente del momento en el cual se indicó el tratamiento.

En conclusión, en el presente estudio, los pacientes que recibieron riluzol durante un período más prolongado (en relación con la duración de la enfermedad) tuvieron supervivencia más prolongada. Sin embargo, se requieren más estudios para conocer con precisión los efectos del tratamiento prolongado con riluzol sobre la supervivencia de los pacientes con ELA.

Especialidad: Bibliografía - Neurología