El Riluzol para los Trastornos del Movimiento en las Enfermedades Neurodegenerativas: Eficacia y Seguridad respecto del Placebo

• TITULO : El Riluzol para los Trastornos del Movimiento en las Enfermedades Neurodegenerativas: Eficacia y Seguridad respecto del Placebo
• AUTOR : Liu J, Wang L
• TITULO ORIGINAL : The Efficacy and Safety of Riluzole for Neurodegenerative Movement Disorders: a Systematic Review with Meta-Analysis
• CITA : Drug Delivery 25(1):43-48, Dic 2017
• MICRO : La revisión sistemática y metanálisis de nueve estudios con más de 1000 pacientes con enfermedades neurodegenerativas y trastornos del movimiento, en los cuales se compararon la eficacia y la seguridad respecto del placebo, indica que el riluzol es un agente seguro. El fármaco se asociaría con efectos motores favorables en los enfermos con ataxia hereditaria.

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP), los parkinsonismos atípicos, la enfermedad de Huntington (EH) y la ataxia hereditaria son enfermedades neurodegenerativas, con pérdida de neuronas y gliosis, asociadas con trastornos del movimiento. En el curso de la afección, los pacientes también pueden presentar síntomas no motores, como hiposmia, demencia y disfunción autonómica.

La EP esporádica y los parkinsonismos atípicos (tautopatías), como la parálisis supranuclear progresiva (progressive supranuclear palsy [PSP]) y la degeneración corticobasal (corticobasal degeneration [CBD]), y las sinucleinopatías (EP y atrofia sistémica múltiple [multiple system atrophy, MSA])se vinculan con la edad. En cambio, la EH y la ataxia hereditaria son enfermedades hereditarias asociadas con poliglutaminas, de inicio precoz.

Todavía no se dispone de ninguna intervención terapéutica eficaz para evitar la progresión de estos trastornos; los tratamientos que se utilizan en la actualidad tienen por objetivo el alivio de los síntomas y la neuroprotección.

La levodopa y los agonistas dopaminérgicos mejoran la hipocinesia, en tanto que los antagonistas de la dopamina alivian la hipercinesia. Sin embargo, no todos los enfermos responden igualmente bien al tratamiento y, en las etapas avanzadas de la EP, las discinesias y las fluctuaciones motoras inducidas por la levodopa son frecuentes.

El riluzol, un agente anti-glutamato, es la única droga aprobada por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica; asimismo, en diversos modelos experimentales de enfermedades neurodegenerativas, el riluzol se asoció con efectos neuroprotectores. En pacientes con EP, el riluzol podría evitar las discinesias asociadas con la levodopa, mientras que en sujetos con EH, el riluzol podría mejorar los síntomas y reducir los puntajes de corea al evitar la pérdida de volumen de sustancia gris y mediante la mayor síntesis de neurotrofinas.

Las opciones de terapia farmacológica para los pacientes con enfermedades neurodegenerativas y trastornos del movimiento (trastornos neurodegenerativos del movimiento [TNM]) son escasas; en este escenario, el riluzol surge como una posible alternativa terapéutica, ya que podría mejorar la función motora y ejercer efectos neuroprotectores. El objetivo de la presente revisión sistemática de estudios clínicos aleatorizados (ECA) y controlados fue conocer la eficacia y la seguridad del riluzol en pacientes con TNM.

Pacientes y métodos

Los artículos correspondientes, publicados hasta junio de 2017, se identificaron a partir de una búsqueda en PubMed, Embase, CINAHL, la Cochrane Library y la China National Knowledge Infrastructure (CNKI). Los trabajos no publicados o en marcha en el momento del estudio se obtuvieron de los sitios en línea del US National Institute of Health y de la World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform.

Se incluyeron ECA de diseño transversal o de grupos paralelos, publicados en cualquier idioma. Para los datos continuos se calcularon las diferencias promedio con intervalos de confianza del 95% (IC 95%); cuando los trabajos no aplicaron las mismas escalas para la determinación de los criterios de valoración se estimaron las diferencias promedio estandarizadas (DPE). Se calcularon los risk ratios (RR) o las diferencias de riesgo (risk difference [RD]), también con IC 95%. Los resultados se analizaron con modelos de efectos aleatorios, mientras que el riesgo de sesgo de publicación se conoció con gráficos en embudo.

Resultados

Se identificaron 105 artículos, 9 de los cuales fueron aptos para el metanálisis (1528 enfermos).

Se analizaron 9 trabajos con 1320 pacientes con TNM en los cuales se analizó la eficacia del riluzol, respecto del placebo. En el metanálisis para el cambio en el puntaje motor, la DPE fue -0.29 (IC 95%: -0.62 a 0.03; p = 0.08, chi2 para la heterogeneidad = 34.75, df = 8, p < 0.000, I2 = 77%).

Para la EP se analizaron 3 ECA con 51 pacientes; en dos de ellos se aplicó la Unified Parkinson’s disease Rating Scale (UPDRS) de síntomas motores, mientras que en el último se aplicó el Movement Time Index score. La DPE para el cambio del puntaje motor fue de -0.08 (IC 95%: -0.66 a 0.51; p = 0.8; chi2 para la heterogeneidad = 0.22; df = 2; p = 0.9; I2 = 0%).

Para las formas de parkinsonismo atípico se analizaron dos ECA con 734 enfermos con MSA o PSP; las escalas aplicadas fueron la UPDRS motora y laShort Motor Disability Scale, respectivamente. La DPE para el cambio en el puntaje motor fue de 0.02 (IC 95%: -0.12 a 0.17; p = 0.74; chi2 para la heterogeneidad = 0.00, df = 1, p = 0.99, I2 = 0%).

Se evaluaron dos estudios clínicos controlados con 442 pacientes con EH; en ambos ensayos se aplicó la Unified Huntington’s Disease Rating Scale(UHDRS) de síntomas motores. La DPE para el cambio en el puntaje motor fue de 0.01 (IC 95%: -0.19 a 0.20; p = 0.95; chi2 para la heterogeneidad = 0.46, df = 1, p = 0.50, I2 = 0%).

Se analizaron dos ECA con 93 pacientes con ataxia hereditaria, valorada con la International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) y la Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, respectivamente. Se comprobaron mejoras significativas en los síntomas motores en los enfermos que recibieron riluzol, en comparación con los sujetos asignados a placebo. La DPE para el cambio en el puntaje motor fue de -1.39 (IC 95%: -2.04 a -0.74, p < 0.000; chi2 para la heterogeneidad = 1.89, df = 1, p = 0.17, I2 = 47%). Se identificó un único estudio en el cual se analizaron los efectos neuroprotectores del riluzol en casos de parkinsonismo. El 45% de los participantes falleció durante el período a doble ciego, sin diferencias entre los pacientes con PSP y MSA (171 [47.2%] y 171 [43%], respectivamente). Entre los enfermos con PSP, 95 de 181 pacientes tratados con riluzol y 96 de 181 sujetos asignados a placebo sobrevivieron (RR = 0.99; IC 95%: 0.81 a 1.2). Entre los enfermos con MSA, 109 de 199 pacientes asignados a riluzol y 118 de 199 pacientes del grupo placebo sobrevivieron (RR = 0.92; IC 95%: 0.78 a 1.1). Un estudio con 379 enfermos con EH refirió la capacidad funcional total (total functional capacity [TFC]), como indicador de los efectos neuroprotectores. La DPE para el cambio de puntaje de la TFC fue de -0.10 (IC 95%: -0.60 a 0.40, p = 0.69), sin diferencias significativas entre el riluzol y el placebo. Tres ECA con pacientes con EP refirieron la incidencia de efectos adversos; no se registraron diferencias importantes entre el riluzol y el placebo (RD= 0.04, IC 95%: -0.13 a 0.21, p = 0.65; chi2 para la heterogeneidad = 1.28, df = 2, p = 0.53, I2 = 0%). En un estudio con pacientes con parkinsonismo atípico solo se informaron efectos adversos serios, pero no efectos adversos (RD = 0.02, IC 95%: -0.05 a 0.09, p = 0.59). Dos ECA señalaron los efectos adversos en pacientes con enfermedades asociadas con poliglutaminas (RD = 0.09, IC 95%: -0.19 a 0.37, p = 0.51;chi2 para la heterogeneidad = 5.08, df = 1, p = 0.02, I2 = 80%); otros dos ECA analizaron los efectos adversos en pacientes con ataxia hereditaria (RD = 0.03, IC 95%: -0.07 a 0.14, p = 0.54; chi2 para la heterogeneidad = 0.80, df = 1, p = 0.37, I2 = 0%). En el metanálisis de 8 ECA con 1516 pacientes, la RD para los efectos adversos fue de 0.02 (IC 95%: -0.03 a 0.06, p = 0.50; chi2 para la heterogeneidad = 7.63, df = 7, p = 0.37, I2 = 8%). Discusión Los resultados de la presente revisión confirman la seguridad del tratamiento con riluzol a corto y largo plazo (≤ 1 año y > 1 año, respectivamente). Sin embargo, en los únicos dos ECA a largo plazo (3 años), en enfermos con parkinsonismos atípicos y EH, el riluzol no se asoció con efectos neuroprotectores significativos. Estos hallazgos ponen de manifiesto la necesidad de realizar investigaciones a largo plazo en las que se evalúen los efectos de la terapia sobre la supervivencia, la calidad de vida, las habilidades funcionales, el dolor y la función cognitiva. Incluso así, el riluzol sería la única opción terapéutica con capacidad para modificar la progresión de la enfermedad en los casos de ELA; de hecho, en un estudio, el fármaco se asoció con mejora de tres meses en la supervivencia.

Aunque todos los trabajos analizados en la presente ocasión evaluaron los efectos sintomáticos del riluzol, la terapia fue de corta duración y se aplicaron distintas escalas de valoración, lo cual complica la interpretación de los hallazgos. En la actualidad, las escalas recomendadas para la valoración de los enfermos con parkinsonismo, EH y ataxia hereditaria son la UPDRS motora, la UHDRS motora y la ICARS.

Si bien los mecanismos precisos de acción del riluzol todavía no se conocen, el fármaco inhibe la corriente persistente de sodio, acentúa la corriente de potasio dependiente de calcio, inhibe la liberación de neurotransmisores, inhibe la corriente rápida de sodio y ejerce efectos antagónicos sobre la neurotransmisión mediada por glutamato, involucrada en la aparición de discinesias.

Conclusión

En los enfermos con TNM, el riluzol a corto y largo plazo se tolera bien. Sin embargo, la información disponible no es suficiente para avalar el uso de este fármaco en los pacientes con EP, parkinsonismos atípicos y EH, en términos de la mejoría de los síntomas motores y la modificación de la progresión de la enfermedad. En cambio, los datos en conjunto sugieren que el riluzol sería particularmente eficaz en los pacientes con ataxia; estas observaciones, empero, deberán ser confirmadas en estudios futuros con buen diseño metodológico. También se requieren investigaciones a largo plazo para determinar los posibles efectos neuroprotectores del riluzol.

Especialidad: Bibliografía - Neurología