Utilidad de la Lacosamida en Niños con Epilepsia

• TITULO : Utilidad de la Lacosamida en Niños con Epilepsia
• AUTOR : Sanmartí-Vilaplana F, Díaz-Gómez A
• TITULO ORIGINAL : The Effectiveness and Safety of Lacosamide in Children with Epilepsy in a Clinical Practice Setting
• CITA : Epilepsy & Behavior (79):130-137, Feb 2018
• MICRO : En los niños con epilepsia focal, refractaria al tratamiento con drogas antiepilépticas convencionales, la administración de lacosamida puede reducir la frecuencia de las convulsiones; la mejoría aumenta progresivamente en el curso del tratamiento. El fármaco es seguro y se tolera bien.

Introducción

La falta de respuesta al tratamiento farmacológico y los efectos adversos asociados con el uso de múltiples drogas antiepilépticas (DAE) son fenómenos frecuentes en los niños con convulsiones, presentes en hasta el 30% de los casos, y vinculados con morbilidad sustancial y compromiso importante de la calidad de vida. Por lo general, los niños que no responden favorablemente a una DAE son tratados con otra DAE, y es común que estos pacientes reciban un número muy elevado de distintas DAE.

La lacosamida es una DAE de tercera generación; en los Estados Unidos, el fármaco está aprobado como terapia adyuvante para el tratamiento de las convulsiones de inicio parcial en los enfermos con epilepsia de 17 años o más, mientras que en Europa se la utiliza como monoterapia o como tratamiento adyuvante de las convulsiones de inicio parcial, con generalización secundaria o sin ella, en adultos, adolescentes y niños de más de 4 años.

La lacosamida induce estabilización de las membranas neuronales hiperexcitables mediante el aumento de la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje. Luego de la ingesta, la droga tiene una biodisponibilidad alta, ejerce pocas interacciones farmacológicas y se asocia con pocos efectos adversos. En diversos estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo realizados con más de 1200 adultos con epilepsia, la administración de lacosamida, en dosis de 200 a 600 mg por día, redujo significativamente la frecuencia de las convulsiones. La dosis máxima aprobada en Europa es de 600 mg por día como monoterapia, y de 400 mg diarios, cuando se la utiliza en combinación con otras DAE.

En el contexto de la aprobación de los fármacos en la población pediátrica, las dificultades para la realización de estudios clínicos en niños motivan habitualmente la extrapolación de los datos obtenidos en los trabajos con adultos; para la lacosamida, algunas investigaciones que incluyeron poblaciones de adultos y niños revelaron resultados similares, en términos de la eficacia y la seguridad, de manera independiente de la edad.

La lacosamida es una DAE utilizada con frecuencia en el ámbito práctico para el tratamiento de las convulsiones en los niños; los índices de respuesta han sido del 20% al 67%. En la presente oportunidad se refieren los resultados de un estudio retrospectivo de observación realizado, en su mayoría, en niños con epilepsia focal refractaria al tratamiento con DAE, tratados con lacosamida y seguidos durante un año como mínimo.

Pacientes y métodos

El objetivo de la investigación retrospectiva fue valorar la respuesta y la seguridad de la lacosamida a partir de la información obtenida en las historias clínicas de pacientes de menos de 18 años asistidos en elHospital Sant Joan de Deu, Barcelona, España, entre octubre de 2009 y octubre de 2015. Los enfermos debían haber sido controlados a los 3, 6 y 12 meses, como mínimo; en algunos, el seguimiento se prolongó más de un año.

Se tuvieron en cuenta el sexo, la edad, la duración de la epilepsia, la etiología y el tipo de enfermedad, el tipo de convulsiones, los hallazgos en el electroencefalograma y la resonancia magnética (RM), las comorbilidades neurológicas, el número y tipo de DAE utilizadas con anterioridad y concomitantemente, otros tratamientos previos, la dosis final de lacosamida –luego de la etapa de ajuste de la dosis–, el tiempo hasta la respuesta a esta DAE, los efectos adversos que aparecieron en cualquier momento durante la terapia, otros tratamientos utilizados después de la lacosamida, el período total de seguimiento y el índice de continuidad de la terapia.

La respuesta a la lacosamida se clasificó según la ausencia de convulsiones o la reducción de la frecuencia de las convulsiones en ≥ 75%, ≥ 50% o < 50%. El índice de retención se determinó a partir del número de enfermos que permanecieron tratados con lacosamida durante el seguimiento. Los índices de respuesta a la lacosamida, es decir el porcentaje de enfermos con reducción ≥ 50% en la frecuencia de las convulsiones, se valoró a los 3, 6 y 12 meses.

El tiempo hasta los eventos se estimó con curvas de Kaplan-Meier; las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de chi al cuadrado, de Fisher, de la t de Student o de la U de Mann-Whitney, según el caso. Mediante modelos de regresión logística binaria se identificaron los factores predictivos de la respuesta. La aptitud del modelo (bondad de ajuste) se valoró con pruebas de Hosmer-Lemeshow, tablas de clasificación de valores observados y estimados y curvas ROC (receiver operating characteristic). Se aplicó un nivel de significación estadística del 5%.

Resultados

Fueron analizaron 191 pacientes pediátricos con epilepsia tratados con lacosamida; la edad promedio al inicio de la terapia con lacosamida fue de 9.4 años, en tanto que la epilepsia tenía una duración promedio de 5.4 años. La mayoría de los enfermos era de sexo masculino; en su mayoría presentaban epilepsia focal y de etiología sintomática. Las convulsiones más comunes fueron las tónicas y las parciales complejas.

La mediana del número de DAE utilizadas con anterioridad fue de 5; algunos enfermos habían recibido hasta 14 DAE. Las DAE usadas con mayor frecuencia, de manera aislada o en combinación, fueron la carbamazepina (n = 165; 86.4%), el ácido valproico (n = 159; 83.2%) y el levetiracetam (n = 152; 79.6%). Un total de 18 enfermos había sido sometido a cirugía, 18 fueron tratados con dieta cetogénica, 17 y 10 pacientes recibieron corticotropina y corticoides, respectivamente, y en 5 se implantó un estimulador del nervio vago.

Al inicio del tratamiento con lacosamida, la mayoría de los enfermos recibía simultáneamente una o dos DAE, por lo general carbamazepina (n = 106, 56.1%), levetiracetam (n = 62; 32.8%) y ácido valproico (n = 55; 29.1%), en forma de monoterapias o en combinación. El 37% de los enfermos solo recibía DAE no asociadas con bloqueo de los canales de sodio y el 22.8% recibía únicamente DAE que bloquean los canales de sodio; la combinación más frecuente fue la que consistió en el uso de ambos tipos de agentes (30.7% de los casos). Asimismo, la combinación basal más frecuente fue la que incluyó una DAE inductora enzimática y una DAE no asociada con inducción enzimática.

La dosis promedio de lacosamida, luego del período de titulación de la dosis, fue de 6.7 mg/kg/día (1.3 a 13 mg/kg/día; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 6.4 a 7.0). El 59.7% de los enfermos ingería tres tomas por día, el 39.2% ingería dos tomas diarias y el 1.1% (n = 2) usaba lacosamida una única vez por día.

Durante los 12 meses de observación, 52 enfermos abandonaron la terapia con lacosamida; por lo tanto, para el 72.8% de la población inicial (n = 139) se dispuso de datos a los 12 meses (índice de retención o de continuidad con el tratamiento al año del 72.8%). Al considerar la información para la totalidad de los 7.3 años de observación (incluidos los intervalos con tratamiento con lacosamida y aquellos sin este tratamiento), 90 de 191 pacientes interrumpieron la terapia, con un índice de retención a largo plazo del 52.9%.

La mediana del tiempo de tratamiento en el curso de 12 meses fue de 10.7 meses (IC 95%: 10.1 a 11.2); en la mayoría de los casos la terapia se interrumpió por falta de eficacia (n = 22; 11.5%) o por agravamiento de las convulsiones (n = 19; 9.9%). En el transcurso del período total con disponibilidad de datos, la mediana del intervalo previo a la interrupción del tratamiento fue de 45.1 meses; los motivos del abandono fueron similares: falta de eficacia en el 23% de los casos (n = 44) y agravamiento de las convulsiones en el 13.6% de los enfermos (n = 26).

La eficacia de la lacosamida pudo evaluarse en 187 pacientes. Los índices de remisión de las convulsiones aumentaron en el transcurso del tiempo: 9.7%, 11.8% y 16% a los 3, 6 y 12 meses, respectivamente. A los 3 meses se comprobó una reducción de la frecuencia de convulsiones ≥ 75% y ≥ 50% en el 26.5% y 37.3% de los enfermos, respectivamente; los índices aumentaron a 36.4% y 44.4%, en el mismo orden, a los 12 meses. Se registró una reducción de la frecuencia de convulsiones < 50% en el 49.2%, 46.5% y 48.1% de los enfermos a los 3, 6 y 12 meses, en ese orden; se comprobó una correlación significativa entre la respuesta a los 3 meses y a los 12 meses (rho = 0.446; p < 0.001).

La respuesta se obtuvo con una dosis promedio lacosamida de 6 mg/kg/día (1.3 a 12 mg/kg/día; IC 95%: 5.7 a 6.3); durante el período de observación, 119 enfermos respondieron al tratamiento. El intervalo promedio hasta la respuesta fue de 1.6 meses (± 1.5 meses; 15 días a 10 meses; P25 a P75: 1.0 a 1.0).

El antecedente de terapia con dos DAE o menos se asoció con índices significativamente más altos de respuesta, en comparación con el tratamiento anterior con más de dos DAE. Asimismo, los índices de respuesta a la lacosamida (para todas las categorías) fueron mejores en los enfermos que utilizaban simultáneamente menos DAE. En cambio, no se registraron diferencias importantes en la respuesta a la lacosamida en relación con el uso concomitante de DAE con bloqueo de los canales de sodio o sin este mecanismo de acción, o con la utilización simultánea de DAE inductoras enzimáticas o DAE no inductoras.

La mayor edad en el momento del inicio del tratamiento con lacosamida, la mayor edad de inicio de las convulsiones, la epilepsia focal, las convulsiones sintomáticas, la presencia de anormalidades en la RM, la presencia de otros trastornos neurológicos y el uso de menos DAE con anterioridad y de manera simultánea fueron factores significativamente asociados con la respuesta ≥ 50% a la lacosamida, en comparación con la falta de respuesta.

El modelo que mejor predijo la respuesta a lacosamida fue aquel que incorporó la etiología sintomática y el número de DAE utilizadas en simultáneo; la epilepsia focal se asoció de manera no significativa. Los pacientes con epilepsia sintomática tuvieron dos veces más probabilidades de presentar reducción de la frecuencia de convulsiones ≥ 50% (odds ratio [OR]: 2.05; IC 95%: 1.10 a 3.83; p = 0.024). Asimismo, las probabilidades de responder favorablemente a los 12 meses se asociaron inversamente con el número de DAE utilizadas de manera simultánea (OR por cada DAE menos usada = 2.19; IC 95%: 1.4 a 3.42; p = 0.001). La epilepsia focal tendió a vincularse con mejor respuesta al tratamiento (OR = 1.83; IC 95%: 0.94 a 3.56; p = 0.074).

Al considerar la bondad de ajuste con la prueba de Hosmer-Lemeshow, el modelo explicó entre el 11.1% y el 14.8% de la variabilidad, de modo que la hipótesis nula no pudo ser rechazada (p = 0.229). Los valores de sensibilidad y especificidad del modelo fueron del 64.7% y 66.3%, respectivamente; el área bajo la curva ROC fue del 69.4%. Por ende, el modelo no sería apto para predecir la respuesta, ya que otros factores no considerados influirían, también, en la respuesta a la terapia con lacosamida.

El 28.8% de los enfermos presentó efectos adversos; el más frecuente fue el aumento del número de convulsiones, presente en el 14.7% de los casos (n = 28). La diplopía, los mareos, la ataxia, la sedación, la irritabilidad/ansiedad e impulsividad, la psicosis, los trastornos de la conducta, la agitación psicomotora, la intolerancia gástrica, los vómitos, el nistagmo, el malestar periumbilical y la urgencia urinaria fueron otros efectos adversos (todos con una frecuencia menor de 6%). La dosis promedio asociada con la aparición de efectos adversos fue de 5.1 ± 1.4 g/kg/día.

Entre los 55 enfermos que presentaron efectos adversos, 19, 26 y 9 pacientes utilizaban de manera simultánea una, dos o tres DAE, respectivamente, al inicio del tratamiento con lacosamida; ninguna DAE se asoció, de manera particular, con los efectos adversos.

Discusión

En el presente estudio retrospectivo, realizado en una amplia población de niños con epilepsia focal refractaria y seguidos, como mínimo, durante 12 meses, el inicio del tratamiento con lacosamida se asoció con índices de respuesta (reducción de la frecuencia de convulsiones en 50% o más) cercanos al 45%. La respuesta ocurrió precozmente en el curso de la terapia, con un intervalo promedio de 1.6 meses. La mediana del período de terapia con lacosamida antes de su interrupción fue de 10.7 meses en el período de seguimiento de 12 meses y de 45.1 meses en los 7 años de observación, con índices de retención del 72.8% y 52.9%, respectivamente.

En general, la lacosamida se toleró bien; el fenómeno que motivó, con mayor frecuencia, la interrupción del tratamiento fue la falta de eficacia; los efectos adversos fueron los esperables, a juzgar por los resultados de trabajos anteriores.

El porcentaje de enfermos con menos del 50% de reducción en la frecuencia de convulsiones permaneció constante en el transcurso del tiempo: 49.2%, 46.5% y 48.1% a los 3, 6 y 12 meses, respectivamente. En cambio, los índices de pacientes sin convulsiones o con reducción de la frecuencia en ≥ 75% y ≥ 50% aumentaron progresivamente en el transcurso del seguimiento, a 16%, 36.4% y 44.4%, respectivamente, a los 12 meses, en comparación con 9.7%, 26.5% y 37.3% a los 3 meses, en el mismo orden.

Si bien el número de DAE utilizadas con anterioridad y en simultáneo con la lacosamida influyó sobre los índices de respuesta, ninguno de los factores incluidos en los modelos de regresión predijo, de manera significativa, la probabilidad de respuesta al tratamiento con este fármaco, de modo que otros factores, que deberán ser evaluados en el futuro, serían importantes en este sentido. En un trabajo anterior, el mecanismo de acción de las DAE utilizadas concomitantemente con la lacosamida afectó la respuesta a esta droga, un hallazgo que no se confirmó en el presente trabajo.

En conclusión, los resultados de este estudio retrospectivo sugieren que la lacosamida podría ser una alternativa válida para el tratamiento de los niños con epilepsia focal refractaria a la terapia con DAE convencionales; el fármaco redujo considerablemente la frecuencia de los episodios convulsivos y se toleró bien. Los estudios futuros serán de ayuda para identificar los factores que predicen la respuesta al tratamiento con lacosamida.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría