Farmacología y Toxicología del Tramadol y del Tapentadol

• TITULO : Farmacología y Toxicología del Tramadol y del Tapentadol
• AUTOR : Faria J, Barbosa J, Dinis-Oliveira R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparative Pharmacology and Toxicology of Tramadol and Tapentadol
• CITA : European Journal of Pain 22(5):827-844, May 2018
• MICRO : El tramadol y el tapentadol son fármacos estructuralmente relacionados, que presentan simultáneamente acción agonista sobre el receptor opioide mu e inhibición de la recaptación de monoaminas, y que constituyen una alternativa terapéutica a los opioides clásicos.

Introducción y objetivos

El dolor de intensidad moderada o grave ocasiona una disminución significativa de la calidad de vida del paciente, un deterioro en su relación con la sociedad y un aumento en los costos de la salud. Los opioides son los analgésicos más utilizados para el tratamiento del dolor crónico. El uso de los opioides y su abuso se han incrementado en las últimas décadas y han desembocado en una crisis de salud pública (la «epidemia opiácea») debida al aumento de la morbimortalidad asociada con estos fármacos. Los efectos adversos de los opioides incluyen trastornos intestinales, estreñimiento, vómitos, náuseas, prurito, hipogonadismo, somnolencia, trastornos del sueño, trastornos de la atención, tolerancia, dependencia, adicción y riesgo de sobredosis mortal. Por ese motivo, la necesidad de desarrollar nuevos analgésicos potentes sin los efectos adversos de los opioides es más urgente que nunca.

El tramadol y el tapentadol son 2 opioides sintéticos de acción central, con un mecanismo de acción atípico, ya que no solo son agonistas del receptor opioide mu (ROM), sino que inhiben la recaptación de los neurotransmisores serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA). El tapentadol fue sintetizado después del tramadol, en la búsqueda de un opiáceo que inhibiera la recaptación de NA, pero que tuviera efectos mínimos sobre la 5-HT.

En esta revisión, los autores resumieron los datos disponibles sobre ambos fármacos, sus efectos adversos, toxicidad, ventajas potenciales y limitaciones en la práctica clínica. Para ello, realizaron una búsqueda bibliográfica sistemática en la base de datos PubMed.

Farmacología y farmacocinética

El tramadol es un derivado sintético similar a la codeína, con baja afinidad por los receptores opioides. Su O-desmetilación produce metabolitos con mayor actividad farmacológica. El tapentadol fue desarrollado a partir del O-desmetil-tramadol, un metabolito del tramadol.

El tramadol puede administrarse por diferentes vías (oral, intranasal, rectal, intravenosa), en formulaciones de liberación inmediata y de liberación prolongada. Las formulaciones orales son las más utilizadas en la práctica clínica. El tapentadol está disponible solo en formulaciones orales de liberación inmediata y liberación prolongada. Luego de la administración oral, el tramadol se absorbe rápidamente y se distribuye en todo el organismo; entre el 20% y el 30% sufre un metabolismo hepático de primer paso. Su biodisponibilidad está entre 68% y 84%, y un 20% se une a las proteínas plasmáticas. Algunos de sus metabolitos presentan alta actividad farmacológica. Su eliminación es principalmente urinaria.

El tapentadol es una molécula no racémica que no requiere activación metabólica. Su absorción intestinal es total, el 20% se une a las proteínas plasmáticas, tiene una biodisponibilidad estimada del 32% y se elimina en su mayor parte (99%) por el riñón. La enzima polimórfica CYP2D6 participa en la bioactivación del tapentadol; los individuos con variantes genéticas de esta enzima pueden presentar mayor riesgo de toxicidad (metabolizadores ultrarrápidos) o, por el contrario, mostrar menores efectos analgésicos (metabolizadores lentos).

Los mecanismos duales de acción incrementan los efectos analgésicos del tramadol y del tapentadol y reducen los efectos adversos de los opioides clásicos. El tapentadol muestra una actividad agonista moderada sobre el ROM, una inhibición marcada sobre la recaptación de NA y un efecto mínimo sobre la 5-HT, lo que reduce el riesgo del síndrome serotoninérgico. La NA inhibe la transmisión de impulsos nociceptivos en las fibras del dolor; el bloqueo de su recaptación prolonga su efecto de supresión de la transmisión del dolor. La asociación sinérgica con el efecto agonista sobre el ROM explica que el tapentadol brinde un alto nivel de analgesia pese a su baja afinidad por el ROM.

Uso clínico y eficacia

El tramadol y el tapentadol ofrecen ventajas sobre los opioides clásicos, en particular en los tratamientos crónicos, en los que se produce una regulación por disminución del ROM. Dados el mecanismo dual de acción, la menor prevalencia de efectos adversos y el bajo potencial de adicción, estos fármacos se recomiendan para el tratamiento del dolor crónico moderado a grave, incluidos el dolor posoperatorio, el odontológico, el oncológico, el musculoesquelético y el neuropático. Aunque la efectividad del tramadol (solo o asociado con analgésicos no opioides) se evaluó en muchos estudios controlados, no todos los resultados fueron concluyentes.

Algunos estudios mostraron que el tapentadol es seguro en los pacientes con hipertensión arterial, en quienes no están recomendados otros analgésicos. En los estudios comparativos con oxicodona, el tapentadol mostró menor incidencia de afectos adversos intestinales. También puede ser una alternativa ventajosa con respecto a la morfina para el tratamiento del dolor neuropático.

Se ha estudiado el uso del tramadol y del tapentadol en los pacientes pediátricos. Un estudio comparativo entre estos fármacos mostró que el tapentadol se asociaba con mayor riesgo de efectos adversos, incluso graves, especialmente en los menores de 6 años. Estos efectos incluyeron somnolencia, letargo, náuseas, vómitos, miosis, taquicardia, depresión respiratoria, mareos, vértigo, coma, disnea, palidez, edema, urticaria, prurito, disartria y alucinaciones. En el caso del tramadol, los efectos adversos graves son infrecuentes. Los efectos adversos más comunes son la somnolencia y los vómitos. No hay aún suficientes estudios pediátricos para poder recomendar el uso del tramadol o del tapentadol en los niños.

En cuanto al uso veterinario, la eficacia del tramadol y del tapentadol es aún dudosa. El tapentadol parece ofrecer aspectos farmacocinéticos más favorables para el tratamiento del dolor en medicina veterinaria, excepto en el caso de los gatos, en los que el tramadol ha demostrado una buena efectividad y un adecuado perfil de seguridad en relación con el tratamiento de la artrosis.

Toxicidad

A pesar del adecuado perfil de seguridad del tramadol y del tapentadol, se registraron casos de toxicidad grave, incluso mortal. En los adultos, luego de la ingestión de una dosis de 100 mg, las concentraciones plasmáticas promedio son de 300 µg/l (tramadol) y 2.45 μg-eq/ml (tapentadol). La intoxicación por tramadol se observó con dosis superiores a 500 mg; los riesgos más graves son el coma y la depresión respiratoria y se acentúan con la ingestión simultánea de otras sustancias depresoras, como el alcohol y los sedantes. Los efectos adversos con el uso de tramadol incluyen náuseas (el más frecuente), vértigo, mareos, vómitos, cansancio, estreñimiento, sudoración, sequedad de la boca, sedación, angioedema, anticoagulación, síndrome serotoninérgico, eyaculación retardada, coma, convulsiones y taquicardia. La toxicidad del tramadol parece depender de su tasa de metabolismo, con la formación de metabolitos activos con mayor afinidad por el ROM. La actividad enzimática responde a variantes genéticas, por lo que los individuos presentan diferentes riesgos de toxicidad. El síndrome serotoninérgico aparece con mayor frecuencia cuando el tramadol se asocia con la ingesta de otros fármacos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, los inhibidores de la monoaminooxidasa y los antidepresivos tricíclicos. Se ha documentado también la toxicidad por tramadol en diferentes órganos (hígado, riñón, cerebro, corazón y pulmones) e, incluso, la aparición de disfunción multiorgánica.

Los efectos adversos más comunes con el tapentadol son náuseas, vómitos, mareos, cefalea y somnolencia. La incidencia de estreñimiento es menor con el tapentadol que con otros opioides. El bajo efecto del tapentadol sobre la serotonina hace que el síndrome serotoninérgico sea excepcional en los pacientes medicados con este fármaco. Se informaron casos mortales de toxicidad, casi siempre debido a la ingestión de cantidades letales con fines suicidas.

Pocos estudios evaluaron la toxicidad comparativa del tramadol y del tapentadol. Los datos parecen indicar que el tapentadol ocasiona mayor riesgo de efectos tóxicos (principalmente depresión respiratoria y coma), mientras que el tramadol se asocia con más eventos convulsivos y con vómitos. Las causas de las convulsiones con el tramadol no están claras, pero parecen relacionarse con el efecto antidepresivo. Los estudios hasta ahora son heterogéneos y no permiten sacar conclusiones definitivas. Las variantes genéticas enzimáticas, que pueden influir en la toxicidad, constituyen un factor de confusión difícil de controlar.

Potencial de adicción

El tramadol tiene un bajo potencial de adicción, si bien no está exento de ella, ya que la acción del fármaco sobre el sistema serotoninérgico le confiere este potencial. Se ha detectado, sobre todo en los adolescentes, el uso conjunto de tramadol con alcohol, marihuana o éxtasis. El consumo del fármaco produce alteraciones cognitivas a mediano plazo.

Se considera que la activación del ROM es responsable de la euforia y de las alteraciones del estado de ánimo producidas por los opioides. El tapentadol tiene menor afinidad por el ROM que los opioides clásicos (por ejemplo, 18 veces menor afinidad que la morfina) y, por lo tanto, su potencial de adicción es menor. Los datos indican que los informes sobre el abuso del tapentadol son muy infrecuentes.

Conclusiones

La fisiología del dolor es compleja y, al igual que otros mecanismos primarios de supervivencia, muestra una redundancia notable, con superposición de numerosas vías sensitivas diferentes. En este contexto, el concepto de «dolor mixto» cobra sentido y valida la búsqueda de estrategias polifarmacológicas para el tratamiento efectivo del dolor. Los fármacos que presentan simultáneamente acción agonista sobre el ROM e inhibición de la recaptación de monoaminas, como el tramadol y el tapentadol, actúan sobre distintas vías del dolor, brindan analgesia con menos efectos adversos y ofrecen una alternativa terapéutica a los opioides clásicos.

A pesar de sus similitudes estructurales y farmacodinámicas, el tramadol y el tapentadol presentan diferencias específicas: distinta afinidad por el ROM (menor para el tramadol que para el tapentadol), diferente potencial de adicción (menor para el tapentadol), diferente acción serotoninérgica (menor en el tapentadol) y distintas vías metabólicas.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología