Las Estatinas Brindan un Efecto Protector en el Cáncer de Ovario

• TITULO : Las Estatinas Brindan un Efecto Protector en el Cáncer de Ovario
• AUTOR : Robert A, Lacroix O, Couttenier A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Statin Use Is Associated with Improved Survival in Ovarian Cancer: A Retrospective Population-Based Study
• CITA : Plos One 12(12):1-14, Dic 2017
• MICRO : El estudio aborda el hallazgo de una mejora en la supervivencia en cáncer de ovario relacionado al uso de estatinas posteriores al diagnóstico.

Introducción

Las estatinas son las drogas más usadas para disminuir los niveles séricos de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDL), usualmente con el objeto de prevenir enfermedades cardiovasculares. Debido a que inhiben un factor limitante en la biosíntesis de colesterol posiblemente tengan un efecto antineoplásico, ya que las células cancerosas dependen para su proliferación del colesterol y las estatinas impiden la activación de varias proteínas oncogénicas dependientes de este proceso.

Múltiples estudios en células humanas con cáncer de ovario (CO) y en modelos con animales sugieren este efecto antineoplásico de las estatinas, que incluiría inducción de la apoptosis e inhibición de la angiogénesis, la proliferación tumoral, la invasión y las metástasis. Algunos ensayos clínicos validan esta hipótesis y observan una mayor supervivencia en pacientes usuarias de estatinas comparadas con las no usuarias, pero presentan limitaciones, por lo cual son objeto de debate. A nivel poblacional todavía no existen estudios en este sentido.

El presente trabajo fue realizado con el objeto de evaluar si existe una asociación entre el uso de estatinas y la supervivencia en pacientes diagnosticadas con CO en un estudio de base poblacional (en este caso la población belga).

Material y métodos

Este estudio de base poblacional fue realizado en el Belgian Cancer Registry (BCR). El BCR recoge información sobre nuevos casos de cáncer en Bélgica e incluye características del paciente y características del tumor en un nivel nacional. Diversos mecanismos normativos y legales proveen datos de alta calidad a la base de datos del BCR, estando autorizada a cruzar datos con otras bases de datos de utilidad para este estudio como elNational Social Security Number (NSSN), Crossroad Bank for Social Security (CBSS) y la Intermutualistic Agency (IMA). Asimismo, se utilizaron datos de certificados de defunción provistos por autoridades locales. No se requirió una aprobación ética específica, ya que el análisis de datos está contemplado dentro del marco legal por el cual se creó el BCR.

Todos las pacientes con un CO diagnosticado entre 2004 y 2012 fueron identificados en el BCR. Fueron excluidas las pacientes con tumores malignos limítrofes o cánceres no epiteliales u otros cánceres invasivos previos al CO. Las pacientes que fallecieron a los 6 meses del diagnóstico también fueron excluidas, así como aquellos cuya falta de datos impedía su seguimiento. Las pacientes fueron seguidas seis meses luego del diagnóstico de CO hasta un máximo de 3 años.

Para evitar sesgos de tiempo infinito las pacientes fueron consideradas inicialmente como no usuarias y, luego de la primera prescripción, como usuarias. Siguiendo recomendaciones sobre estudios de uso de medicación en supervivencia de cáncer se estableció un período mayor de 6 meses de supervivencia para el seguimiento. Las estatinas fueron evaluadas según a qué grupo pertenecían (lipofílicas o hidrofílicas) y posteriormente a la exposición se realizó un análisis dosis-respuesta contabilizando la dosis diaria definida (DDD) de estatinas que la paciente recibió durante el seguimiento. Después de su primera prescripción las pacientes se consideraron usuarias menores y se convirtieron en usuarias mayores no bien pasaron la dosis acumulada de 365/2 DDDs. Como covariables se incluyeron edad al diagnóstico, año del diagnóstico de cáncer, grado histológico combinado, subtipos histológicos y tratamiento. También se evaluó si presentaban las enfermedades cardiovasculares y diabetes.

Se realizó un análisis descriptivo de los grupos principales (usuarias y no usuarias) donde las características del paciente y del tumor se presentaron como frecuencias y porcentajes. La edad fue la única variable continua que se describió. Modelos de regresión de Cox dependientes del tiempo se utilizaron para calcular los riesgos relativos (RR) e intervalos de confianza 95% (IC 95%) para el análisis de las usuarias y no usuarias y riesgo global de mortalidad a los 3 años de diagnóstico. El análisis fue ajustado con potenciales factores de confusión: edad, año de diagnóstico, estadio del cáncer, tratamiento, morbilidad cardiovascular y diabetes. Se realizaron análisis de subgrupos sobre la base de edad, año de diagnóstico, estadio, subtipo histológico, tratamiento de cáncer y uso de estatina prediagnóstico y las interacciones se evaluaron con los términos incluidos dentro de los modelos de regresión logística de Cox. Se realizó un análisis de sensibilidad para controlar el sesgo de tiempo de inmortalidad sin la necesidad de recurrir a covariables modificables con el tiempo y este análisis simplificado utilizó la regresión de Cox para comparar usuarias de estatinas y no usuarias en los primeros 6 meses después del diagnóstico.

Se analizó la mortalidad especifica por CO mediante los certificados de defunción. El nivel de significancia estadística se fijó en p < 0.5. Todos los análisis estadísticos se realizaron mediante un software estadístico.

Resultados

De 10 307 pacientes diagnosticadas con CO entre 2004 y 2012, 4891 fueron excluidas por tener al menos un criterio de exclusión. De las 5416 pacientes restantes, cerca de un cuarto de ellas (23%) recibían al menos una estatina en los 3 años posteriores al diagnóstico del CO. En esta primera división (usuarias vs. no usuarias), las usuarias eran 6 años mayores al momento del diagnóstico y con diagnostico más reciente comparados con las no usuarias. La prevalencia de comorbilidades era mayor en la población usuaria de estatinas (15% con diabetes y 35% con enfermedades cardiovasculares comparados con un 6 y 30%, respectivamente, en las no usuarias), algo lógico desde un punto de vista clínico. Las características del tumor, estadio y tipo de tratamiento administrado fueron similares en ambos grupos.

En el modelo de regresión de Cox después de ajustar por potenciales factores de confusión, las usuarias de estatinas mostraron una reducción de la mortalidad del orden del 19% (RR ajustado, 0.81; IC 95%, 0.72-0.90; p < 0.001) comparado con las no usuarias. No hubo evidencia que demostrara que este efecto fuera dependiente de la dosis-respuesta, pero existió una diferencia marcada en relación con si la estatina era un agente hidrofílico (RR ajustado, 0.81; IC 95% 0.70-0.93; p = 0.003) o uno lipofílico (RR ajustado, 0.76; IC 95% 0.75-1.01; p = 0.06). Analizando cada estatina en particular, los resultados de este estudio mostraron que el agente hidrofílico rosuvastatina y el agente lipofílico simvastatina tenían un efecto protector significativo (RR ajustado, 0.76; IC 95%, 0.55-0.92; p = 0.01 y RR ajustado, 0.86; IC 95%, 0.74-0.99, p = 0.05 respectivamente).

En cuanto al análisis secundario, la prueba de interacción llevada a cabo para evaluar los potenciales cambios de la relación entre supervivencia y uso de estatinas posteriores al diagnóstico en diferentes grupos de covariables mostró que solo el uso prediagnóstico de estatinas modificaba esta relación (pinteracción < 0.0001). De hecho, la reducción de la mortalidad solo ocurrió en pacientes que habían recibido estatinas también antes del diagnóstico de CO (RR ajustado, 0.73; IC 95%, 0.64-0.83; p < 0.001). El análisis de sensibilidad mostró que el uso de estatinas en los seis meses posteriores al diagnóstico se asoció con una reducción de la mortalidad de CO estadísticamente no significativa (RR ajustado, 0.90; IC 95%, 0.81-1; p = 0.06).

Discusión

Los resultados de este estudio refuerzan aquellos de ensayos clínicos previos con resultados menos impactantes, lo que quizás se explique porque estos incluían una pequeña cantidad de pacientes y no contemplaban algunas variables incluidas en este estudio, con carencias en el análisis secundario de datos y control de sesgos de tiempo. Por otro lado, al contrario de otros estudios, no se encontraron diferencias significativas en la supervivencia de los diferentes subgrupos histológicos de CO epiteliales.

Según los autores, este es el primer estudio que evalúa los diferentes tipos de estatinas según su liposolubilidad o hidrosolubilidad y si bien en conjunto las estatinas muestran un efecto protector, en el análisis específico solo simvastatina y rosuvastatina mostraron un efecto protector significativo.

Durante el análisis secundario de los datos se demostró que sólo las pacientes que usaron estatinas antes y después del diagnóstico de CO experimentaron una reducción significativa en la mortalidad. Estos datos son similares a cohortes de base poblacional que evaluaron otros tipos de cáncer.

Este estudio no mostró que la quimioterapia se relacionase a una diferencia en el efecto de las estatinas. Tampoco encontró diferencias en cuanto a año de incidencia, edad o estadio, pero debido a que no existían registros no se pudo ajustar por algunos factores de confusión relevantes como índice de masa corporal (IMC) y algunas comorbilidades relevantes. Pero el estudio muestra varias fortalezas: el ser el estudio más amplio que investigó esta asociación, su poder estadístico, la posibilidad de cruzar datos sólidos y de calidad, lo que permitió analizar en detalle la relación temporal entre estatinas y mortalidad. Asimismo, las bases de datos disponibles permitieron análisis de subgrupos que fortalecieron la información que se generó.

Conclusión

Este amplio trabajo de alcance nacional pudo mostrar una disminución de la mortalidad general y mortalidad específica en pacientes con diagnóstico de CO que usaron estatinas. Según los autores, no está claro el impacto clínico de estos datos, pero sugieren que las pacientes que estuviesen usando estatinas antes del diagnóstico de CO, siguieran haciéndolo tras el diagnóstico y que quizás fuera conveniente sugerir a las pacientes con alto riesgo de CO usar estatinas en forma preventiva.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Ginecología