Ácido Valproico: Dianas Moleculares y Neuroprotección

• TITULO : Ácido Valproico: Dianas Moleculares y Neuroprotección
• AUTOR : Machado Ximenes J, Lima Verde E, da Graça Naffah-Mazzacoratti M, Socorro de Barros Viana G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Valproic Acid, a Drug with Multiple Molecular Targets Related to its Potential Neuroprotective Action
• CITA : Neuroscience & Medicine 3(1):107-123, Ene 2012
• MICRO : El ácido valproico promueve la supervivencia neuronal mediante la activación de la cascada de señalización de Akt/ERK, la inhibición de GSK-3beta, el aumento de la expresión de neurotrofinas y proteínas antiapoptóticas y la disminución de proteínas proapoptóticas, la excitotoxicidad provocada por el glutamato y el estrés del retículo endoplasmático.

Introducción

El ácido valproico (AV) se utiliza para el control de la epilepsia. Cuando se administra por vía parenteral alcanza con celeridad, en minutos, concentraciones elevadas en el tejido cerebral, mediante el transporte activo a través de la membrana celular.

En una proporción escasa, el AV se transforma por el metabolismo de primer paso hepático, pero los diversos metabolitos del compuesto mantienen su actividad biológica. A su vez, las características moleculares del AV, que es un ácido graso de cadena corta (ácido n-dipropilacético), determinan una mayor penetración del anticonvulsivo a través de la membrana celular. Asimismo, este compuesto interacciona con las proteínas plasmáticas y alcanza los niveles necesarios para ejercer su efecto terapéutico en el tejido diana.

El objetivo de la presente revisión fue describir las dianas terapéuticas potenciales en el efecto neuroprotector del AV.

El AV en los diversos mecanismos neurobiológicos que conducen a la neuroprotección

Como agente anticonvulsivo, el AV controla la epilepsia idiopática generalizada (crisis convulsivas de tipo mioclónicas, tónico clónicas y de ausencia) al reducir la excitabilidad neuronal mediante la regulación del neurotransmisor inhibidor del ácido gamma aminobutírico (GABA); esto provoca el aumento en sus niveles y la promoción de la actividad de la enzima involucrada en la síntesis, el ácido glutámico descarboxilasa. A su vez, por medio de la inhibición del funcionamiento de la GABA transaminasa (GABA-T), disminuye su degradación. En este sentido, la mayor síntesis del neurotransmisor inducida por el AV se observa en la sustancia negra del cerebro. Asimismo, el AV disminuye la actividad de los canales iónicos: restringe el funcionamiento de los canales de calcio tipo T y prolonga la recuperación de los canales de sodio inactivados.

Además, mediante el tratamiento continuado con AV se demostró su eficacia en la terapia de la migraña crónica y la disminución de los síntomas de la depresión en el trastorno bipolar.

Con respecto al efecto del AV en la neuroprotección, es decir, la preservación del tejido cerebral en condiciones de disminución de oxígeno, glucosa o ambos nutrientes indispensables, se estableció su participación en dos procesos fundamentales del control de la expresión génica: la inhibición de las histonas desacetilasas (HDAC) clase I y II y la fosforilación de los factores de transcripción. En particular, mediante el bloqueo de la actividad de las HDAC, el AV evita que estas enzimas remuevan los grupos acetilos de los residuos de lisina del extremo N-terminal de la histona y, por ende, se mantiene una menor afinidad de la proteína por el ADN, lo que permite la entrada del aparato de transcripción a la región promotora del gen y su expresión. En este sentido, el efecto del AV conduce al aumento en los niveles de la histona H3 acetilada, lo que promueve la expresión de genes que protegen al tejido cerebral en episodios de isquemia.

También, se ha postulado que el AV parece modular la actividad de los factores de transcripción, como la proteína activadora 1 (AP-1), fundamental en la expresión de los genes involucrados en la diferenciación neural, la plasticidad neuronal y los procesos de degeneración neuronal. De esta manera, en modelos de hemorragia intracerebral se verifica la capacidad del AV para promover la transcripción de genes mediante la acetilación de la histona H3 y activar las cascadas de señalización de Akt/ERK mediante la fosforilación de estas proteínas. Estas proteínas son quinasas que fosforilan los residuos de serina y treonina. Akt/ERK están involucradas en la supervivencia neuronal. Las enzimas ERK 1/2 (quinasas reguladas por señales extracelulares) de la familia de las proteinquinasas activadas por mitógenos (MAPK) participan en la motilidad, la proliferación y la diferenciación celular. En los modelos antes mencionados, el tratamiento con AV induce la fosforilación del factor de transcripción CREB (elementos de respuesta al AMPc) y el aumento en la concentración de HSP70 (proteína de shock térmico de 70 KDa), que se ha asociado con alteraciones en el tejido cerebral debido a señales excitatorias. En este sentido, el AV exhibe su efecto neuroprotector, al disminuir las sinapsis excitatorias mediadas por el neurotransmisor glutamato en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo y contrarrestar la excitotoxicidad provocada por el glutamato. En modelos murinos, el AV aumenta la absorción del glutamato en el núcleo estriado y, por ende, su concentración en el espacio extracelular.

Asimismo, se ha demostrado que el AV disminuye el estrés oxidativo inducido por el cloruro de hierro, el estrés del retículo endoplasmático y la oxidación y la peroxidación de las proteínas y los lípidos, respectivamente; estos procesos son provocados por la excitotoxicidad en la degeneración neuronal. Según los investigadores, cabe destacar que el AV evita la muerte neuronal al impedir la expresión de las proteínas proapoptóticas mediante la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3beta) y estimula la diferenciación de la neurona al inducir la transcripción del gen que codifica para la proteína presente en el cono de crecimiento (GAP43) y el aumento en el número de procesos neuríticos.

La GSK-3beta fosforila residuos de serina y treonina, al igual que ERK, y su actividad celular es regulada por la fosforilación y mediada por otras quinasas, como Akt, MAPK, PKC y PKA. La actividad celular de GSK-3beta consiste en el control de la función de las proteínas del citoesqueleto y los procesos nucleares. Además, esta quinasa inhibe la cascada de señalización de Wnt/beta-catenina y, por ende, antagoniza los mecanismos de supervivencia celular. En este sentido, el AV no solo promueve la supervivencia celular al inhibir la GSK-3beta, sino también al inducir el aumento y la disminución de la transcripción de los genes que codifican, de manera respectiva, para proteínas antiapoptóticas, como Bcl-2 y Bcl-xL, o los factores involucrados en la muerte celular programada (Bax).

Asimismo, el AV reduce la expresión de las proteínas involucradas en la respuesta inflamatoria, como la interleuquina 6, el ligando FAS (miembro de la familia del factor de necrosis tumoral), MCP-1 (proteína quimioatrayente de monocitos) y MIP-1 (proteína inflamatoria del macrófago).

En un estudio previo se postuló que el AV, agregado a un cultivo de neuronas y microglía provenientes de tejido mesencefálico, contrarresta los mecanismos inflamatorios que, en presencia de lipopolisacáridos, son inducidos por la microglía. También se demostró que el AV reduce la población de estas células, efectos que redundan en la disminución del daño neuronal. Asimismo, este fármaco activa la cascada molecular que provoca la muerte celular programada en células de microglía BV-2.

Según destacan los investigadores, en la determinación de la activación de los mecanismos apoptóticos participa la vía de señalización de PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa)/Akt. Se ha propuesto que la cascada de PI3K induce el aumento en la capacidad de fosforilación del Akt en respuesta al AV. Asimismo, Akt está involucrada en la supervivencia celular promovida por los factores de crecimiento.

También es importante mencionar que el AV inhibe la proliferación de los progenitores neurales, inducida por el factor de crecimiento de fibroblastos básico, que conduce a su diferenciación. No obstante, el AV provoca el aumento de la transcripción de los factores de crecimiento, como el factor neurotrófico derivado de la glía y el factor neurotrófico derivado del cerebro, neurotrofinas que promueven la supervivencia neuronal y potencian los mecanismos involucrados en la formación de la memoria y las facultades intelectuales.

Conclusión

De acuerdo con las observaciones efectuadas en diversos estudios respecto del efecto del AV en la neuroprotección, los investigadores señalaron que, en ensayos clínicos futuros, este fármaco permitiría disminuir el deterioro cognitivo y la degeneración de las células nerviosas en las enfermedades neurodegenerativas. En este sentido, se demostró que este anticonvulsivo modula la expresión o la actividad de las proteínas involucradas en la apoptosis, los procesos inflamatorios, el estrés oxidativo y la supervivencia, la proliferación y la diferenciación neural, al inhibir a las histonas desacetilasas o inducir la fosforilación, respectivamente. En particular, el AV puede evitar la pérdida de neuronas en las enfermedades neurodegenerativas, dado que contrarresta la activación de la cascada apoptótica, al impedir la síntesis de proteínas proapoptóticas mediante la inhibición de la actividad de la enzima GSK-3beta y disminuir la excitotoxicidad provocada por el glutamato y el estrés del retículo endoplasmático. Otras moléculas que median el efecto del AV son PI3K, Akt, ERK y GABA.

Los investigadores concluyen que resulta fundamental la realización de ensayos clínicos que evalúen, en la administración crónica de AV, la seguridad y la eficacia en contrarrestar la excitotoxicidad en enfermedades neurodegenerativas.

Especialidad: Bibliografía - Oncología - Tratamiento del dolor