Revisión sobre Seguridad Poscomercialización del Tapentadol

• TITULO : Revisión sobre Seguridad Poscomercialización del Tapentadol
• AUTOR : Stollenwerk A, Sohns M, von Zabern D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Review of Post-Marketing Safety Data on Tapentadol, a Centrally Acting Analgesic
• CITA : Advances in Therapy 35(1):12-30, Ene 2018
• MICRO : El tapentadol es un analgésico de acción central y es el primer agente de una nueva clase de fármacos que combinan dos mecanismos de acción: el agonismo del receptor opioide y la inhibición de la recaptación de noradrenalina. Presenta un perfil de seguridad general favorable para el tratamiento del dolor agudo y crónico.

Introducción

El tapentadol es un analgésico de acción central y es el primer agente de una nueva clase de fármacos que combinan dos mecanismos de acción: el agonismo del receptor opioide μ (ROM) y la inhibición de la recaptación de noradrenalina (IRN). Si bien la activación del ROM es considerablemente inferior en comparación con los opioides clásicos, la acción sinérgica de ambos mecanismos permite un efecto analgésico fuerte con menos efectos colaterales. La principal vía metabólica es la glucuronidación y el potencial de interacciones farmacológicas es bajo.

Está disponible en comprimidos de liberación inmediata (LI; 25, 50, 75 y 100 mg), como solución oral (4 mg/ml y 20 mg/ml) y en comprimidos de liberación prolongada (LP; 25, 50, 100, 150, 200 y 250 mg). Está indicado en Europa y Estados Unidos para el alivio del dolor agudo moderado a grave que puede tratarse sólo con analgésicos opioides (LI, solución oral) y para el dolor crónico grave que puede tratarse sólo con analgésicos opioides (LP). Además, en Estados Unidos la formulación LP está indicada en la neuropatía periférica diabética dolorosa. Tanto la formulación de LI como la de LP demostraron eficacia y tolerabilidad en diversos cuadros dolorosos, como dolor posoperatorio, artrosis, dolor lumbar, neuropatía diabética y cáncer. No se ha observado tolerancia con el empleo de tapentadol LP por hasta dos años para artrosis o dolor lumbar, con persistencia del alivio del dolor.

El tapentadol ha estado disponible para el tratamiento del dolor crónico desde 2009 en los Estados Unidos y desde 2010 en Europa. Actualmente también está aprobado en Latinoamérica, Asia, Australia, Israel y Japón; en total está aprobado en 56 países. Los autores realizaron la presente revisión de datos de seguridad de la base de datos Grünenthal, incluyendo el uso de dosis que superan las máximas aprobadas, uso durante el embarazo, síndrome serotoninérgico, depresión respiratoria y convulsiones.

Métodos

Hasta mayo de 2016 la base de datos de seguridad Grünenthal contenía 10 758 casos respecto de tapentadol. De estos, 8199 informes espontáneos de profesionales y 106 comunicaciones publicadas fueron incluidos en esta revisión. La base de datos de estudios clínicos de intervención (ECI) comprendió 49 estudios prospectivos en fases II, III y IV sobre tapentadol LI y LP. Fueron excluidos los estudios en fase I (voluntarios sanos) y los pediátricos. La base de datos incluía 12 506 pacientes adultos. La base de datos de estudios que no eran de intervención (ENI) comprendía los cuatro primeros estudios observacionales con tapentadol LP en la práctica diaria en Alemania, con datos de 10 689 pacientes adultos. Todos los casos de reacciones adversas (RA) se obtuvieron de las bases de datos ECI y ENI.

Resultados

Seguridad global

En total, 7185 personas (57.5% de las 12 506 incluidas en la base de datos ECI) y 777 pacientes (7.3% de los 10 689 incluidos en la base de datos ENI) presentaron RA. Un total de 18 028 RA fueron documentadas en 8304 reportes espontáneos, 21 312 fueron informadas por 7185 sujetos en ECI y 1659 RA para 777 pacientes en ENI. En todas las bases de datos, las más frecuentes fueron las RA gastrointestinales y relacionadas con el SNC. Además, en 6.9% de los casos informados en forma espontánea citaron «fármaco inefectivo» como una RA. En los estudios clínicos, la inefectividad del fármaco ya está incluida en los análisis de eficacia y no es incluida como RA. Con respecto a la clasificación de acuerdo con la edad (hasta 65 años y mayores de 65 años), las náuseas y los mareos fueron informados con mayor frecuencia en ambos grupos etarios.

De acuerdo con datos poscomercialización, las náuseas fueron más frecuentes en personas mayores (5.6% frente a 4.3%) y en la base de datos ENI (17.2% frente a 15%). Los mareos fueron más frecuentes en los ancianos en los informes espontáneos (5.6% frente a 3%), y se registraron con mayor frecuencia en sujetos más jóvenes en la base de datos ECI (11.2% frente a 10.4%) y en similares proporciones en ambos grupos en los estudios de ENI (8.7% frente a 8.5%). Los vómitos fueron más frecuentes en grupos más jóvenes en la base de datos ECI (8.5% frente a 6.1%). En las tres bases de datos, la constipación predominó en los ancianos (2.3% frente a 1% en informes espontáneos, 3.8% frente a 2.2% en ENI y 10.7% frente a 5.9% en ECI) mientras que la cefalea fue comunicada con mayor frecuencia en personas más jóvenes (2.7% frente a 1.5% para informes espontáneos, 4.4% frente a 2.7% en ENI y 5.8% frente a 3.2% en ECI). En ancianos se registró con mayor frecuencia el estado confusional en los reportes espontáneos (3.1% frente a 1%). En resumen, los efectos colaterales más frecuentes asociados con tapentadol fueron efectos colaterales típicos del tratamiento con opioides, como las náuseas. Los efectos noradrenérgicos no fueron prominentes. Luego de la comercialización no aparecieron nuevos riesgos mayores. El perfil de seguridad global no se ha modificado. En general, el tapentadol fue bien tolerado en los adultos, incluso entre los ancianos.

Administración de dosis por encima de las dosis aprobadas

No se ha estudiado la administración de dosis de tapentadol mayores de 700 mg en el primer día de tratamiento ni dosis de mantenimiento que superen los 600 mg para la formulación LI ni por encima de 500 mg para la formulación LP, por lo cual no están recomendadas. Las dosis iniciales y de mantenimiento de los opioides dependen de la intensidad del dolor y del tratamiento analgésico previo. Con respecto a los datos preclínicos, la administración de dosis altas de tapentadol resultó en RA relacionadas principalmente con el SNC, como miedo, sedación o excitación, alteración de la función respiratoria, convulsiones. Con respecto a los datos de estudios clínicos, la base de datos ECI contenía tres casos de dosis myores a las recomendadas que condujeron a RA. En la práctica diaria, 48 pacientes (0.45% de ENI) recibieron dosis diarias de tapentadol LP mayores de 500 mg al menos una vez. Una dosis diaria por encima de 750 mg fue informada cuatro veces; la dosis máxima fue de 875 mg/d. El 20.8% de los pacientes informaron 19 RA, seis de ellas, graves. Tres RA fueron listadas como prescripción de sobredosis, y las otras fueron síndrome de piernas inquietas, insomnio, deterioro de la memoria, diarrea, hiperhidrosis, síndrome de abstinencia, trastornos en la atención, mareos, náuseas, depresión suicida, distensión abdominal y rubor. Se informó recuperación en 52.6% de los casos; no hubo información respecto de los casos restantes.

Un total de 208 casos de informes espontáneos se obtuvieron de la base de datos global. En 17 casos se informó toxicidad para dosis dentro del intervalo recomendado; en cinco casos, el evento se atribuyó a otros fármacos. Las dosis diarias más altas fueron de 2050 mg/d y 5000 mg en una toma¸ en ambos casos con recuperación. Por otro lado, no hubo ninguna comunicación espontánea de evolución fatal que pudiera atribuirse claramente al consumo de tapentadol por encima de la dosis recomendada. En síntesis, la administración de dosis por encima de las recomendadas no se asoció con efectos colaterales en un tercio de los casos. En los casos en que sí se informaron RA, estas tuvieron lugar en el contexto de un requerimiento de analgesia mayor, intentos de suicidio o abuso, generalmente en combinación con otras sustancias.

Embarazo

La exposición a opioides in utero puede conducir a síntomas de abstinencia en el neonato, y a defectos del nacimiento en caso de empleo en la gestación temprana. El tapentadol puede usarse en el embarazo solo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial al feto. No debe emplearse durante la lactancia. El análisis de los autores de las bases de datos clínica y de seguridad no mostró defectos del nacimiento luego de la exposición al tapentadol. Sin embargo, no pueden sacarse conclusiones por el bajo número de casos.

Síndrome serotoninérgico

Este síndrome se define por una tríada de características nueroexcitatorias: hiperactividad neuromuscular, hiperactividad autonómica y alteración del estado mental. En general, los hallazgos preclínicos sugieren que la influencia del tapentadol sobre la aparición de este síndrome es improbable. Esto fue confirmado en la práctica clínica.

Depresión respiratoria

En general, la depresión respiratoria se registró en forma infrecuente con el tratamiento con tapentadol. En los estudios clínicos no hubo casos graves. En la mayoría de los casos espontáneos estaban presentes otros factores de confusión.

Convulsiones

En general, la aparición de convulsiones durante el tratamiento con tapentadol es baja, y esta RA ha sido listada como rara.

Discusión

Los estudios clínicos mostraron buena tolerabilidad del tapentadol en el tratamiento del dolor por hasta dos años. Las RA más frecuentes fueron náuseas, mareos, constipación, cefalea y somnolencia. Los efectos colaterales típicos de los opioides (gastrointestinales y del SNC) fueron los más frecuentemente comunicados en los informes espontáneos posteriores a la comercialización, y los efectos colaterales noradrenérgicos no parecieron ser notables. Las náuseas y los mareos representaron 4.9% y 3.6% de todas las RA, respectivamente. Los datos se correlacionan con los resultados de estudios clínicos, que no mostraron riesgos mayores. Asimismo, el tapentadol fue bien tolerado en pacientes de mayor edad. En la práctica clínica, las dosis de tapentadol por encima de las indicadas se observó en casos que requerían lograr una analgesia más fuerte. En algunos casos el abuso y los intentos de suicidio fueron la causa de una mayor dosis del fármaco, en su mayoría en combinación con otras medicaciones. Las consecuencias médicas de dosis superiores a las recomendadas en la práctica clínica fueron fundamentalmente gastrointestinales, psiquiátricas y sobre el sistema nervioso. Los datos obtenidos del uso de tapentadol por encima de las dosis recomendadas no aportaron pruebas de incremento del riesgo. Los datos respecto de la seguridad del empleo prenatal del tapentadol son limitados, ya que las embarazadas no recibieron el fármaco de rutina. Sin embargo, los datos obtenidos mostraron neonatos normales luego de la exposición al fármaco.

Conclusiones

De acuerdo con los análisis de los datos poscomercialización, los primeros años de experiencia clínica con tapentadol han confirmado el perfil de tolerabilidad demostrado en los estudios clínicos y no se identificaron nuevos riesgos mayores. El informe de efectos colaterales esperados, como depresión respiratoria y convulsiones, fue bajo. Los datos disponibles no confirman el riesgo teórico de síndrome serotoninérgico. Los reportes sobre empleo de dosis superiores a las recomendadas no mostraron efectos colaterales inesperados. En resumen, el tapentadol muestra un perfil de seguridad general favorable para el tratamiento del dolor agudo y crónico.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor