Superioridad de los Agentes Antiinterleuquina 23 en la Psoriasis

• TITULO : Superioridad de los Agentes Antiinterleuquina 23 en la Psoriasis
• AUTOR : Tonini A, Gualtieri B, Chiricozzi A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A New Class of Therapeutic Biologic Agents for Combatting Psoriasis: Anti-IL-23 Agents
• CITA : Expert Opinion on Biological Therapy 18(2):135-148, Nov 2017
• MICRO : En estudios clínicos, el nuevo paradigma patogénico de la psoriasis se refuerza con la superioridad de los anticuerpos antiinterleuquina 23. Se observó que mayor cantidad de pacientes logra una respuesta adecuada, con impacto en la calidad de vida.

Introducción

La psoriasis en una enfermedad crónica, inflamatoria, con una prevalencia del 2%. La forma de presentación más frecuente es en placa. El trastorno se asocia con artritis, depresión, ansiedad, enfermedad cardiovascular y síndrome metabólico; además, ejerce un efecto negativo en la calidad de vida (CV). La gravedad de la enfermedad se evalúa con el Dermatology Life Quality Index (DLQI), el Psoriasis Area Severity Index (PASI) y el Body Surface Area (BSA). Además, un puntaje entre 0 y 1 en el Physician Global Assessment (PGA) o una mejoría mayor o igual al 90% en el PASI al inicio se asocian con adecuada CV (DLQI entre 0 y 1).

La actualización del modelo patogénico de la psoriasis identificó objetivos nuevos para la elaboración de fármacos que demostraron una eficacia clínica superior respecto de los utilizados antes. La inmunidad innata y adaptativa participan en la aparición de la psoriasis, en tanto que la interleuquina (IL) 23 estimula la liberación de la IL-17 que, a su vez, activa a los queratinocitos y los neutrófilos. La IL-23 es un heterodímero compuesto por dos subunidades: p40, común con la IL-12, y p19, un componente exclusivo. Se produce en varios tipos celulares, en respuesta al factor de necrosis tumoral alfa, la linfopoyetina estromal tímica, las bacterias y los hongos. En células T vírgenes induce su diferenciación a un fenotipo que produce IL-17, entre otras citoquinas. En las lesiones de psoriasis en placa aumenta la IL-23 por la infiltración de las células dendríticas mieloides, sus células productoras principales. Por el contrario, su expresión disminuye en pacientes tratados con luz ultravioleta B de banda estrecha y agentes biológicos. El tratamiento farmacológico se reserva para los casos moderados a graves, determinados por puntajes > 10 en el PASI, > 10 en el DLQI y > 10 en el BSA.

En los últimos años fueron aprobados varios agentes biológicos, pero algunos se retiraron del mercado. Inicialmente, se diseñó el ustekinumab, un anticuerpo anti-p40 de la IL-12, que fue eficaz y seguro en estudios en fase II y III: hasta el 67.1% de los pacientes presentó una disminución del 75% en el PASI. Actualmente, el objetivo terapéutico es una disminución del 90% en el PASI y se espera que los agentes nuevos anti-IL-23 sean más eficaces.

El guselkumab es un anticuerpo monoclonal humano tipo IgG1Lambda, anti-p19 de la IL-23. En estudios en fase I, los efectos adversos principales fueron las infecciones de las vías aéreas superiores, cefalea, náuseas y fatiga. El estudio en fase II X-PLORE, de diseño aleatorizado y a doble ciego, evaluó diferentes dosis de guselkumab por vía subcutánea contra placebo y adalimumab. A las 16 semanas, una mayor cantidad de pacientes tratados con guselkumab tuvo un puntaje entre 0 y 1 en el PGA respecto del grupo placebo (en dosis de 5 mg: 34%; de 10 mg: 61%; 50 mg: 79%; 100 mg: 86%; 200 mg: 83%; placebo: 7%). También se observó un efecto beneficioso con la administración de dosis mayores de 5 mg en comparación con adalimumab. En comparación con placebo, el grupo de guselkumab tuvo disminuciones del 75%, 90% y 100% en el PASI. Se observó que 3 de 394 pacientes presentaron un evento cardiovascular grave.

En los estudios en fase III VOYAGE 1 y 2 se comparó la administración de 100 mg de guselkumab luego de 4 semanas y, luego, cada 8 semanas, contra adalimumab y placebo. En el primer estudio, en el grupo de guselkumab se observó una mayor cantidad de pacientes con puntajes entre 0 y 1 en el PGA en la semana 16 (guselkumab: 85.1%, adalimumab: 65.9%, placebo: 6.9%) y disminuciones del 75%, 90% y 100% en el PASI (73.3%, 49.7%, 2.9%, en ese orden). El guselkumab también fue superior en los índices específicos de cuero cabelludo, plantar/palmar y ungueal y en las evaluaciones de la CV (DLQI y Psoriasis Symptoms and Signs Diary). Se observaron resultados similares en el segundo estudio, en tanto que en ambos no hubo diferencias en los efectos adversos.

El NAVIGATE fue otro estudio en fase III que evaluó el guselkumab en pacientes con respuesta inadecuada al ustekinumab. Luego de 52 semanas, el 51.1% de los pacientes tratados con guselkumab presentó una disminución del 90% en el PASI y 20%, una reducción del 100% en la misma evaluación, en tanto que el 38.8% tuvo un puntaje entre 0 y 1 en el DLQI (ustekinumab: 24.1%, 7.5% y 19%, respectivamente). En ambos grupos, los efectos adversos más frecuentes fueron la nasofaringitis y las infecciones de las vías aéreas superiores, sin diferencias en los eventos cardiovasculares graves.

El tildrakizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, tipo IgG1kappa, de alta afinidad hacia la subunidad p19 de la IL-23. En un estudio en fase IIb, aleatorizado y a doble ciego, se comparó contra placebo. Luego de 72 semanas, el 96% y 93% de los pacientes, tratados con dosis de 200 mg y 100 mg, presentaron una disminución del 75% en el PASI, el 3% tuvo anticuerpos neutralizadores y no hubo diferencias en los efectos adversos. También, se realizaron 2 estudios en fase III, aleatorizados y a doble ciego, que analizaron la administración de 100 mg y 200 mg de tildrakizumab en pacientes con psoriasis tipo placa, moderada a grave. Se evaluó una dosis basal, a las 4 semanas y, luego, cada 12 semanas, contra placebo (reSURFACE 1) y frente a etanercept (reSURFACE 2). En el primer estudio, a las 12 semanas, se observó una disminución del 75% en el PASI en el 62% del grupo tratado con 200 mg, del 64% en el grupo que recibió 100 mg y de 6% en el grupo placebo; también, se detectó una reducción del 90% y 100% en el PASI en el 35% y 14% del grupo de tildrakizumab contra el 3% y 1% en el grupo placebo. En el 44% y 42% de los grupos de tildrakizumab en dosis de 100 mg y 200 mg se alcanzó un puntaje entre 0 y 1 en el DLQI. A las 28 semanas, en el 82% y 80% de los pacientes tratados con 100 mg y 200 mg se observó una reducción del 75% en el PASI, en tanto que el 59% y 52% tuvo una reducción del 90% en la misma herramienta. Los pacientes que respondieron de manera inadecuada (disminución del 75% o una reducción entre el 50% y 75% en el PASI basal) fueron aleatorizados nuevamente y seguidos hasta la semana 64; en ellos, aumentó la respuesta. En el reSURFACE 2 se verificó una disminución del 75% en el PASI en el 66%, 61%, 48% y 6% de los pacientes tratados con 200 mg y 100 mg de tildrakizumab, 50 mg de etanercept y placebo, en ese orden. El puntaje en el PGA fue mínimo en el 59%, 55%, 48% y 4%, respectivamente. El 37%, 39%, 21% y 1%, en igual orden, alcanzó una disminución del 90% en el PASI y el 12%, 12%, 5% y 0% logró una reducción del 100%. El 47%, 40%, 36% y 8% obtuvo un puntaje entre 0 y 1 en el DLQI. No hubo diferencias en los efectos adversos entre los grupos.

El risankizumab es un anticuerpo humanizado tipo IgG1, dirigido a la subunidad p19 de la IL-23. En un estudio en fase IIb se comparó con el ustekinumab y se observó que el 77% y 40% de los pacientes, respectivamente, alcanzó una disminución del 90% en el PASI a las 12 semanas. También fue superior en alcanzar disminuciones del 75% y 100% y un puntaje estático y mínimo en el PGA. En el 72% y 53% de los pacientes tratados con risankizumab y ustekinumab, respectivamente, el puntaje en el DLQI fue entre 0 y 1. Se detectó nasofaringitis en más del 10% de los pacientes, en tanto que entre los eventos graves hubo 2 carcinomas basocelulares, un infarto de miocardio y un evento cerebrovascular. Actualmente, están en marcha 2 estudios en fase III (UItIMMa-1 y 2) contra ustekinumab y un estudio frente a adalimumab en pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento (NCT 02694523).

El LY2525623 es un anticuerpo anti-p19 de la IL-23, cuyos estudios en fase II tuvieron que ser suspendidos debido a la complejidad de la producción del agente.

Discusión

El eje de la IL-23/IL-17A desempeña un papel central en la patogénesis de la psoriasis. El ustekinumab fue el primer agente en bloquear este eje y en demostrar superioridad respecto de los inhibidores del factor de necrosis tumoral en cuanto a la eficacia (porcentaje de pacientes con disminuciones del 75%, 90% y 100% en el PASI) y la seguridad. Lograr una reducción del 90% en el PASI es la meta de tratamiento, porque se correlaciona con un impacto en los medidores de CV. Con la elaboración de los fármacos nuevos, una mayor proporción de pacientes alcanza este objetivo con una administración menos frecuente. El bloqueo específico de la IL-23 mediante la subunidad p19 preserva el eje de la IL-12 y el interferón gamma, que participan en la regulación por disminución del eje IL-23/IL-17 y cumplen una función inmunológica. Además, la IL-23 estimula la expresión de otras citoquinas que participan en la patogénesis de la psoriasis. El intervalo de administración de los bloqueadores de la IL-23 durante la fase de mantenimiento es menos frecuente que los inhibidores de la IL-17A, en tanto que la dosis es independiente del peso corporal, lo que puede tener un impacto económico favorable.

Los eventos cardiovasculares graves son preocupantes, ya que se observaron con más frecuencia con el briakinumab, un anticuerpo monoclonal humano contra la subunidad p40 de la IL-12/IL-23, que fue retirado en fase de estudio; además, se informó un aumento no significativo de los eventos cardiovasculares con ustekinumab. En los estudios con anti-p19-IL-23 no se hallaron diferencias significativas a corto plazo en los eventos cardiovasculares graves ni en las infecciones por Candida (a diferencia de los anti-IL-17A); además, están en evaluación en la enfermedad de Crohn. La información preliminar del risankizumab indicó que el efecto clínico se mantiene entre 5 y 8 meses después de interrumpido el tratamiento.

Conclusión

La información apoya el papel central de la IL-23 en la patogénesis de la psoriasis. Los anticuerpos anti-IL-23 mostraron ser superiores que los bloqueantes del factor de necrosis tumoral y el ustekinumab, con un perfil adecuado de seguridad. Actualmente, esperan la aprobación de las entidades regulatorias europeas y americanas.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología