Anticuerpos Monoclonales Eficaces en Psoriasis y Otros Trastornos Inflamatorios

• TITULO : Anticuerpos Monoclonales Eficaces en Psoriasis y Otros Trastornos Inflamatorios
• AUTOR : Frieder J, Kivelevitch D, Menter A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Anti-IL-23 and Anti-IL-17 Biologic Agents for the Treatment of Immune-Mediated Inflammatory Conditions
• CITA : Clinical Pharmacology & Therapeutics 103(1):88-101, Ene 2018
• MICRO : El presente estudio resume datos sobre eficacia y seguridad de los agentes biológicos en desarrollo para el tratamiento de enfermedades inflamatorias mediadas por el sistema inmune.

Introducción

Numerosos procesos inflamatorios que se ven mediados por el sistema inmune comparten características fisiopatológicas comunes a nivel molecular. Las recientes investigaciones sobre la influencia de las interleuquinas (IL) 17 y 23 en estos procesos han revelado una opción terapéutica importante.

El objetivo del presente estudio es evaluar el eje inmune concerniente a estas interleuquinas y proveer datos clínicos y de seguridad en relación con los agentes anti IL–23 e IL-17 en el tratamiento de estas patologías.

El eje inmune IL-23/IL-17

Durante los últimos diez años ha habido descubrimientos importantes sobre la influencia de las citoquinas en relación con patologías inflamatorias. Los distintos roles de ambas interleuquinas 23 y17 han sido identificados, como por ejemplo, el rol de la interleuquina 23, como mediador de la respuesta por células T. Por otro lado, la IL-17 y sus subtipos tienen un importante efecto a nivel de la expresión genética proinflamatoria. La unión de IL-17A a sus receptores específicos estimula la producción de citoquinas inflamatorias y otros mediadores que favorecen reclutamiento granulocítico.

El agente biológico anti IL-12 / 23

Ustekinumab

Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe a ambas interleuquinas 12 y 23 con indicación para Crohn, psoriasis moderada a grave y artritis psoriásica.

En psoriasis ha obtenido respuesta con índice PASI 75 (área e índice de severidad de la psoriasis) en 1729 pacientes durante un periodo de cinco años, con porcentajes entre 63.4% y 76.5% para el grupo de 45 mg de ustekinumab y entre 72.0% y 78.6% en el grupo con 90 mg del mismo fármaco.

Ustekinumab fue superior a etanercept en un estudio aleatorizado realizado durante 64 semanas con puntajes PASI 75 en la semana 12 en el 67.5% de la población con ustekinumab 45 mg y 73.8% en aquellos con 90 mg, por sobre los 56.8% de quienes fueron tratados con etanercept. También demostró beneficios en el tratamiento de poblaciones pediátricas.

La eficacia en artritis psoriásica activa fue evaluada en pacientes con dosis de 45 y 90 mg. En la semana 24, el 49.5% de los pacientes con 90 mg de ustekinumab y el 42.4% de los pacientes con 45 mg lograron la respuesta de ACR (American College of Rheumatology) 20. Estudios en Crohn demostraron que en semana 6 de tratamiento hay mejoría según puntajes de seguimiento clínico.

En relación con los eventos adversos, se ha asociado a infecciones respiratorias, artralgias, cefalea, pirexia, nausea, nasofaringitis y dolor abdominal, entre otros. Fueron reportados eventos adversos serios de origen cardiovascular.

Agentes anti IL-17

Brodalumab

Es un anticuerpo monoclonal que fue aprobado por la FDA para el tratamiento de psoriasis en placas moderada a grave. Demostró eficacia, con mejores resultados que ustekinumab con resultados de PASI 100 a las 12 semanas.

Brodalumab no fue eficaz para el tratamiento de Crohn; de hecho, la condición de estos pacientes empeoró. Es por ello que se considera que la presencia de esta entidad es una contraindicación para su uso.

De manera consistente en los estudios, presentó eventos adversos como nasofaringitis, infección respiratoria alta, migrañas y artralgias. Reportes de suicidio en algunos pacientes con este fármaco condicionaron advertencias y la recomendación de un programa de evaluación de riesgo psiquiátrico.

Ixekizumab

Es un anticuerpo monoclonal IgG4 que se une selectivamente a IL-17A y que ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de la psoriasis moderada a grave, logrando objetivos de PASI 75 en el 89.1% con dosis de 80 mg dos veces por semana y llegando a puntaje PASI 90/100 en el 70.9/35.3% de los participantes. Ixekizumab fue superior a etanercept 50mg con valores de PASI 75 ya en primera semana de tratamiento y con mayor porcentaje de pacientes con puntaje PASI 100 a la semana 12. Para el caso de la artritis psoriásica, obtuvo puntajes mayores de ACR 20 a las semanas 12 y 24 con dosis de 80 mg de ixekizumab en relación con adalimumab y placebo.

Para artritis reumatoidea demostró eficacia en pacientes con respuesta insuficiente a TNF alfa, con resultados ACR 20 en la semana 12 y diferencias significativas en puntajes ACR 50 y 70, con respecto al placebo.

Los eventos adversos más frecuentes son nasofaringitis, infecciones respiratorias altas, reacción local en sitio de aplicación y migraña. Fueron reportados casos de celulitis, candidiasis oral y neutropenia en distintos grados y exacerbaciones de enfermedad inflamatoria intestinal, que conllevaron a la advertencia de riesgo en pacientes con antecedentes.

Secukinumab

Es un anticuerpo monoclonal IgG1/kappa que se une selectivamente a IL- 17A, indicado en psoriasis moderada a grave, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante. En psoriasis moderada a grave, varios estudios demostraron la eficacia de secukinumab en comparación a placebo. Secukinumab obtuvo PASI 75 a la semana 12 con dosis de 150 y 300 mg y se sostuvieron hasta semana 52. En comparación con etanercept, secukinumab logró PASI 75 en dosis de 300 mg para 77.1% de los participantes frente a 44.0% de etanercept 50 mg. Fue superior a ustekinumab en obtener puntaje PASI 90 en semana 16 en 79.0% de los pacientes frente a 57.6% de ustekinumab.

En indicación de artritis psoriásica, fue eficaz y logró ACR 20 y PASI 75/90 en semana 24. En relación con la espondilitis anquilosante, secukinumab fue eficaz en dos estudios de fase 3 fue superior a placebo y obtuvo puntaje ASAS 20 en semana 16 en el 61% para 150 mg (mencionado como el dosaje mas eficaz) y 41-60% para 75 mg. También se observaron efectos favorables en pacientes con artritis reumatoidea con respuesta insuficiente a TNF alfa, aunque probablemente se requieran dosis más elevadas que las habituales en estos casos.

Presentó como eventos adversos rinofaringitis, infección respiratoria y diarrea. Dados algunos casos de exacerbación de enfermedad inflamatoria intestinal, se recomienda precaución para la administración en pacientes con estas patologías.

Consideraciones especiales de seguridad para agentes anti IL-17

Los agentes anti IL-17 se han asociado a mayor riesgo de presentar neutropenia e infecciones candidiásicas. Debido a posibles exacerbaciones de la enfermedad de Crohn, es necesario el monitoreo y la educación a los pacientes con respectos a los potenciales riesgos de estos agentes para esta patología.

Agentes Anti IL-23

Guselkumab

Es un anticuerpo monoclonal IgG1 que se une a la subunidad p19 de la IL-23. Su uso está aprobado en la psoriasis en placa moderada a grave. Guselkumab demostró eficacia y fue superior en semana 16 al placebo con puntaje PASI 90 (73.3% vs 2.9% del placebo). Además logró PASI 90 en mayor proporción frente a adalimumab (73.3% vs 49.7%) y puntajes PASI 100 en un número significativamente mayor de casos en semanas 24 y 48.

En artritis psoriásica un estudio comparó guselkumab en 100 mg y placebo, con ACR 20 en semana 24 en una mayor cantidad de pacientes que en placebo (58.0% vs 18.4%) y, además, logro un número significativo de casos con ACR 50/70 y PASI 75/90/100 en la semana 24.

Su utilización no demostró beneficios en pacientes con artritis reumatoidea.

Los eventos adversos más frecuentes fueron rinofaringitis, cefalea, artralgia, neutropenia y candidiasis. Guselkumab se asoció a trastornos linfohematícos.

Risankizumab

Es un anticuerpo monoclonal IgG1. Un estudio aleatorizado fase 1 demostró que risankizumab brindó mejoría clínica desde la semana 2, manteniéndose durante 66 semanas después del tratamiento. En la semana 12, 87% de los pacientes obtuvieron PASI 75 y 58% PASI 90. Un estudio comparó risankuzimab con ustekinumab, ambos en distintas dosis. Risankizumab logró PASI 100 en el 14% de los pacientes en el grupo de 18mg, 41% de los pacientes en el grupo de 90 mg y 48% de los pacientes con 180 mg.

En relación con Crohn, un estudio evaluó risankizumab a distintas dosis (200 mg, 600 mg o placebo en semana 0, 4 y 8). En la semana 12, 31% de las cohortes combinadas logró remisión clínica.

En cuanto a los eventos adversos el 65% presentó faringitis, infección respiratoria alta y cefalea.

Tildrakizumab

Es un anticuerpo monoclonal selectivo de tipo IgG1 que se une a la subunidad p19 y que demostró eficacia y seguridad en psoriasis moderada a grave. Un estudio, controlado, aleatorizado y realizado con placebo a 64 semanas evaluó la eficacia entre tildrakizumab 100 mg, 200 mg y placebo. Otro estudio comparó la eficacia con respecto a etanercept 50 mg. En ambos estudios, los resultados obtenidos fueron favorables para tildrakizumab, con 75% de los pacientes en puntajes PASI 75 en comparación al placebo. La droga logró máxima eficacia entre semanas 22 y 28.

Los eventos adversos más frecuentes fueron nasofaringitis, infección respiratoria alta y eritema en sitio de administración. La patología oncológica relacionada fue mayormente el cáncer de piel no melanoma.

Otros agentes biológicos

Brazikumab y mirikizumab son anticuerpos monoclonales anti IL-23 subunidad 19 en estudio actualmente. Brazikumab se encuentra en estudio para el tratamiento de Crohn, con resultados prometedores. También se encuentra en evaluación para tratamiento de psoriasis. Mirikizumab está en estudio actualmente para psoriasis en placa, Crohn y colitis ulcerosa.

Consideraciones especiales de seguridad para agentes anti IL-23

Los agentes anti IL-23 no se asocian a los mismos riesgos de enfermedad inflamatoria intestinal ni candidiasis que los agentes anti IL-17. La importante influencia de IL-23 en la inmunidad contra micobacterias condiciona al monitoreo de reactivación de infecciones de tipo tuberculósicas latentes, aunque hasta el momento no han sido informados tales casos para estos agentes.

Conclusiones

La importancia del conocimiento de las vías de la interleuquina 17 y su interacción con TH17 ha permitido una mejor comprensión de los procesos fisiopatológicos inflamatorios en varias enfermedades mediadas por el sistema inmune.

Los autores esperan que con futuras investigaciones se pueda comprender con mayor profundidad los mecanismos inmunes subyacentes a estas patologías.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología