Genética del Trastorno Bipolar de Inicio Temprano

• TITULO : Genética del Trastorno Bipolar de Inicio Temprano
• AUTOR : Kennedy K, Cullen K, DeYoung C, Klimes-Dougan B
• TITULO ORIGINAL : The Genetics of Early-Onset Bipolar Disorder: A Systematic Review
• CITA : Journal of Affective Disorders 184:1-12, Sep 2015
• MICRO : Los datos existentes indican que el trastorno bipolar de inicio temprano no difiere genéticamente del de comienzo en la adultez.

Introducción

El trastorno bipolar (TBP) es una enfermedad psiquiátrica grave y recurrente, que se caracteriza por episodios de manía y depresión, y puede comenzar en la adolescencia, aunque su mayor prevalencia es en los adultos. Datos de diversos estudios de los últimos 15 años consideran que el TBP puede distinguirse en 2 a 3 grupos etarios. El grupo de comienzo precoz se sitúa entre los 18 y los 22 años y, en general, se asocia con peor pronóstico que el grupo de inicio tardío. En efecto, el grupo de TBP de inicio precoz se asocia con más características psicóticas, trastornos por abuso de drogas y alcohol, comorbilidades con trastorno obsesivo compulsivo y de pánico, ciclado rápido, escasa respuesta al litio y más intentos de suicidio. Estos hallazgos hacen presuponer que el TBP de inicio temprano constituye un grupo genéticamente diferente del de inicio tardío, con mayor heredabilidad y una forma más grave. El objetivo de los autores fue realizar una reseña sistemática de los estudios que involucraron los 4 métodos principales de investigación genética (análisis de ligamiento, estudios de asociación de genes candidatos, estudios de asociación del genoma completo e investigaciones sobre las variantes en el número de copias [VNC]).

Métodos

Se realizó una reseña sistemática de los artículos publicados antes del 15 de enero de 2015 y luego de 1990 en la base de datos PubMed. Los estudios incluidos se refirieron a las asociaciones con el TBP de inicio temprano o la edad de inicio. Se permitió la inclusión de los casos con TBP de tipo I y tipo II. Se realizaron búsquedas separadas para los ensayos sobre análisis de ligamiento, estudios de asociación de genes candidatos, estudios de asociación del genoma completo y las investigaciones sobre las VNC.

Resultados

Estudios de ligamiento

Los análisis de ligamiento constituyen una técnica genética molecular de baja resolución, que permite analizar las regiones cromosómicas que portan las variantes con efectos fenotípicos grandes. Se realizaron más de 40 ensayos de ligamiento en el TBP, con análisis de prácticamente todos los cromosomas, pero los resultados fueron incongruentes. Muchos investigadores interpretaron esos hallazgos como prueba de que el TBP no es provocado por las variantes comunes, con efectos de gran tamaño, sino por un gran número de variantes comunes de tamaño pequeño o variantes muy raras, con tamaños de efecto más grandes. Tomados en conjunto, los resultados de los estudios de ligamiento en el TBP de inicio temprano también arrojaron resultados incongruentes, que muy raramente pudieron replicarse. Esas investigaciones emplearon metodologías diferentes, como los tipos de análisis estadísticos, los tamaños de las muestras, las definiciones de TBP de inicio temprano, la inclusión de TBP tipo 2 y los criterios para la selección de las familias afectadas, que pudieron haber contribuido a las incongruencias. El hecho de que esas regiones no pudieron replicarse por otros estudios de genes candidatos o los ensayos de asociación del genoma completo indica que la gran mayoría de variantes causales son demasiado pequeñas para poder demostrarlas en los análisis de ligamiento. Al respecto, los estudios de ligamiento indican que el TBP de inicio temprano parece tener una etiología genética similar al TBP del adulto, consistente en polimorfismos comunes con efecto pequeño y variantes muy raras, con efectos más grandes.

Estudios de asociación de genes candidatos

Los estudios de asociación de genes candidatos detectan asociaciones entre un número pequeño de polimorfismos de nucleóticos únicos (PNU). Se realizaron cientos de este tipo de investigaciones, la mayoría de las cuales se centró en los genes relacionados con la serotonina, la dopamina, el glutamato y el factor neurotrófico cerebral (BDNF, por su sigla en inglés). Sin embargo, la mayoría de los resultados fueron incongruentes. En un metanálisis de 2012 que comprendió 487 estudios de genes candidatos, se encontraron PNU en 4 genes –BDNF, DRD4, DAOA y TPH1–, con significación nominal antes de la corrección para comparaciones múltiples; pero la significación se perdió luego de esta corrección. Tampoco, hubo significación para estos polimorfismos en los 15 estudios principales de asociación del genoma completo en el TBP. Estos resultados negativos pueden deberse a que las pruebas existentes indican que la mayoría de las variantes genéticas causales del TBP son comunes con tamaños del efecto muy pequeños. Es necesaria la obtención de muestras más grandes para detectar una asociación.

Con respecto a los estudios de asociación de genes candidatos en el TBP de inicio temprano, si bien tienen la ventaja de utilizar una población más homogénea en cuanto a edad de comienzo que las poblaciones mixtas, el tamaño de las muestras fue escaso (< 300 casos) y muy pocos hallazgos positivos pudieron replicarse de modo independiente, con lo cual, los resultados deben interpretarse con precaución.

Entre los genes candidatos investigados se evaluaron el BDNF, los genes del receptor de dopamina, los polimorfismos de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), los genes del receptor y el transportador de serotonina, los genes relacionados con la inmunidad, la inflamación y el estrés oxidativo y los genes vinculados con el ritmo circadiano y el reloj biológico.

El BDNF regula la supervivencia, diferenciación y mantenimiento neuronal, la plasticidad sináptica y el crecimiento axonal. Hay datos que indican que el BDNF está involucrado en la fisiopatología del TBP, incluso en la respuesta al litio, mientras que se correlacionó inversamente con la gravedad de los síntomas maníacos y depresivos. La mayoría de los estudios de asociación de genes candidatos sobre el BDNF se centraron en la sustitución de metionina por valina en el codón 66, que se relacionó con el ciclado rápido, menor materia gris y respuesta al litio. Sin embargo, no se encontró que los polimorfismos en el BDNF se vinculen significativamente con el TBP en el metanálisis más grande realizado en 2012 sobre los estudios de asociación de genes candidatos y en el estudio de asociación del genoma completo sobre TBP más grande publicado en 2014. Los resultados positivos para el TBP de inicio temprano se derivaron de ensayos con muestras de escaso tamaño y los hallazgos pueden ser falsos positivos. Por ende, es necesaria la realización de muestras más grandes para confirmar la participación del BDNF en el TBP de inicio temprano.

Los 5 receptores de dopamina se relacionaron con las alteraciones cognitivas, en la memoria y el aprendizaje, la recompensa y el refuerzo, así como con la respuesta al estrés. Se implicaron en diversos trastornos psiquiátricos como el alcoholismo, la esquizofrenia, el TBP, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad y la depresión. Sin embargo, las investigaciones realizadas sobre los genes de los receptores de dopamina en el TBP en los adultos no encontraron asociaciones significativas en los metanálisis. Tampoco se hallaron asociaciones entre la edad de inicio y el TBP y los polimorfismos de los receptores de dopamina D1, D2 y D3. En un ensayo realizado en 2012 se encontró una vinculación en el gen del receptor D4 y el TBP de comienzo temprano, que no fueron replicados en otra investigación del año 1999. Dos estudios no encontraron una asociación significativa entre el TBP de inicio temprano y los polimorfismos de la tirosina hidroxilasa.

La COMT es una enzima vinculada con el catabolismo de las catecolaminas, y el polimorfismo valina/metionina fue el principal objetivo de los estudios de asociación de genes candidatos. Fue implicado en la esquizofrenia, el trastorno de ansiedad y el TBP. Un metanálisis encontró una asociación significativa entre los polimorfismos de la COMT y el TBP en los sujetos asiáticos, pero no en las personas de raza blanca. Hay resultados controvertidos en cuanto al papel de la COMT en la etiología del TBP de inicio temprano.

La serotonina es uno de los neurotransmisores principales implicados en diversas afecciones psiquiátricas como el TBP y la depresión mayor. No obstante, los metanálisis de los estudios de asociación de genes candidatos y los estudios de asociación del genoma completo no validaron una vinculación entre los genes relacionados con la serotonina y el TBP. Con respecto al TBP de inicio temprano, los resultados de las investigaciones existentes fueron controvertidos.

En los últimos 10 años, la función inmune, la inflamación y el estrés oxidativo se implicaron en la etiología de las enfermedades psiquiátricas, entre ellas el TBP; pero solo pocos estudios investigaron a los genes relacionados en el TBP en general y en el de inicio temprano.

Hay datos que indican un vínculo entre las alteraciones en el ritmo circadiano y social y el comienzo del TBP, pero los estudios que evaluaron los polimorfismos en los genes relacionados con los ritmos circadianos y los relojes biológicos en los adultos con TBP y el subtipo de inicio temprano arrojaron resultados controvertidos.

Estudios de asociación del genoma completo

Los estudios de asociación del genoma completo permiten la detección de los PNU comunes (en más del 5% de la población) en la gran mayoría del genoma. A pesar de las pruebas de que el TBP es altamente heredable, los estudios de asociación del genoma completo implicaron un escaso número de polimorfismos como los de los genes para las subunidades del canal iónico de calcio o de las proteínas de la matriz extracelular o la superficie celular involucradas en la comunicación intercelular. La escasez de datos se debe a que los PNU comunes implicados en las enfermedades mentales complejas tienen efectos muy pequeños, por lo que para identificar los polimorfismos causales se requieren muestras extremadamente grandes. Sin embargo, hay pruebas de que los PNU comunes constituyen una gran fracción de la susceptibilidad al TBP (cercana al 25%) y pueden identificarse en los estudios de asociación del genoma completo, con muestras extremadamente grandes. Se identificaron 2 estudios de asociación del genoma completo que evaluaron el TBP de inicio temprano, pero las muestras fueron de escaso tamaño, con poca probabilidad de detectar una variante causal. No obstante, los resultados negativos indican que la arquitectura genética del TBP de inicio precoz está compuesta probablemente por muchas variantes comunes con efectos pequeños, similar a lo que ocurre en el TBP del adulto.

VNC

Hay pruebas que indican que la carga de las VNC en el genoma es alta en diversos trastornos psiquiátricos como el autismo, la esquizofrenia y el retraso en el desarrollo. Pocos estudios investigaron la carga de las VNC totales en el TBP y la mayoría no encontró un número aumentado de VNC en el TBP en comparación con los controles. Dos estudios indicaron un aumento en la carga de VNC en casos de TBP de inicio temprano. Hay datos incongruentes acerca de que la frecuencia de VNC de novo esté aumentada en el TBP o en el TBP de comienzo temprano.

Conclusión

No se encontraron hallazgos positivos sólidos acerca de la genética del TBP de inicio temprano con cualquiera de los métodos genéticos moleculares principales. Los resultados nulos pueden indicar que el TBP de inicio temprano no es tan genéticamente homogéneo como se pensó. Es más, puede indicar que el TBP de inicio temprano no diferiría genéticamente del TBP de comienzo en la adultez.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría