Superioridad de la Farmacoterapia Combinada para el Tratamiento Inicial de la Hipertensión Arterial

• AUTOR : MacDonald T, Williams B, Brown M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Combination Therapy Is Superior to Sequential Monotherapy for the Initial Treatment of Hypertension: A Double-Blind Randomized Controlled Trial
• CITA : Journal of the American Heart Association 6(11):1-27, Nov 2017
• MICRO : El tratamiento inicial combinado con losartán e hidroclorotiazida produjo mayor descenso de la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial esencial, frente al tratamiento inicial con uno solo de los fármacos, sin aumento de los eventos adversos.

Introducción y objetivos

El tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) con un solo fármaco no logra el control de la presión arterial (PA) en muchos pacientes. Sin embargo, el tratamiento inicial con una combinación de fármacos no es habitual, a pesar de una cantidad de estudios que sugieren las ventajas de esta estrategia terapéutica. Las razones principales parecen ser la preocupación por la posibilidad de descenso excesivo de la PA y de incremento de eventos adversos. Las normas de prácticas clínicas recomiendan comenzar con un fármaco, y añadir un segundo posteriormente, en caso de ser necesario, o, eventualmente, sustituirlo por otro. Esta práctica requiere tiempo y una adecuada observancia terapéutica, y presenta el riesgo de HTA sostenida, sin adecuado control. Existe información que indica que el control rápido de la PA ofrece beneficios sobre el control retardado. En el estudio Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE), una diferencia de 3.8 mm Hg en la PA durante los primeros 3 meses del seguimiento se asoció con menor tasa de eventos cardiovasculares, especialmente accidente cerebrovascular y mortalidad. Tanto el estudio VALUE como el estudio Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) sugirieron que el tratamiento inicial combinado era superior a la monoterapia.

En la presente publicación, los autores analizaron los resultados del estudio Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm-based Therapy (PATHWAY-1), un estudio de fase IV, de grupos paralelos, aleatorizado y con doble enmascaramiento, llevado a cabo en Gran Bretaña, para comparar la efectividad en el control de la PA de un tratamiento inicial combinado frente a un tratamiento con un solo fármaco.

Pacientes y métodos

El estudio fue realizado en 13 centros médicos de Gran Bretaña (11 centros especializados y 2 de atención primaria). Entre 2010 y 2013 se incorporaron al protocolo pacientes de ambos sexos, de entre 18 años y 79 años, con diagnóstico de HTA esencial, con PA sistólica > 150 mm Hg o PA diastólica > 95 mm Hg, que no hubieran recibido tratamiento antihipertensivo previo o que hubieran recibido solo monoterapia. Se excluyeron los individuos con HTA secundaria o con HTA grave, con insuficiencia renal, con intolerancia a alguno de los fármacos del estudio, con enfermedades concomitantes significativas (alcoholismo, diabetes tipo 1, enfermedad terminal), con incumplimiento terapéutico documentado, con quimioterapia, con corticoides y con uso crónico de antiinflamatorios. La investigación fue aprobada por un comité de ética y los participantes firmaron un consentimiento informado.

Los candidatos al estudio cumplieron un período de evaluación preinclusión de 4 semanas con el uso de un placebo y con suspensión de cualquier antihipertensivo. Posteriormente al período de evaluación, los participantes fueron asignados (relación 1:1) para recibir monoterapia (losartán o hidroclorotiazida [HCTZ]) o tratamiento combinado (losartán + HCTZ) durante 16 semanas (fase 1). A partir de la semana 16, y hasta la semana 32, todos los pacientes recibieron tratamiento combinado (fase 2). A partir de la semana 32, en la fase abierta del estudio, los participantes recibieron tratamiento adicional (amlodipina, doxazosina, o ambas), según el control de la PA alcanzado (fase 3).

El criterio de valoración primario fue la PA alcanzada al cabo de la fase 2. Los criterios secundarios incluyeron el porcentaje de pacientes que alcanzó una PA < 135 mm Hg, el porcentaje de individuos que registró un descenso de la PA > 10 mm Hg, y la capacidad de algunas variables determinadas (edad, valor de renina plasmática) para predecir la respuesta al tratamiento. Durante la fase 1, el médico de cabecera podía incrementar la dosis del fármaco si lo consideraba indicado. En la fase 2, el tratamiento combinado consistió en losartán (100 mg diarios) e HCTZ (25 mg diarios), en una sola cápsula. La investigación terminó a las 52 semanas de la aleatorización. Los pacientes fueron instruidos para realizar el control de la PA en su domicilio y para registrar cualquier evento adverso.

Se determinó un tamaño muestral de 268 pacientes en cada grupo, para lograr una potencia del 90% para detectar una diferencia de 4 mm Hg en la PA. La PA domiciliaria se calculó sobre la base de la media de las últimas 18 mediciones. Se utilizó un modelo de efectos mixtos con covarianzas no estructuradas, para realizar mediciones repetidas en un mismo paciente. Se ajustaron las covariables basales preespecificadas (sexo, edad, talla, peso, tabaquismo, tratamiento antihipertensivo previo). Las medias (medias ajustadas) se estimaron por el método de los mínimos cuadrados. Se informaron los intervalos de confianza del 95% (IC 95%). La tasa de respuesta se calculó con un modelo de regresión logística. La comparación entre las tasas de efectos adversos se llevó a cabo con la prueba de chi al cuadrado y con la prueba exacta de Fisher. Las estimaciones se hicieron bajo la premisa de la intención de tratar.

Resultados

Se evaluó un total de 796 participantes. Fueron aleatorizados 605 pacientes (301 sujetos a monoterapia, 304 pacientes a tratamiento combinado), y fueron analizados 287 individuos y 299 pacientes, respectivamente. Las características iniciales de ambos grupos fueron similares.

El cambio en la PA sistólica (registros domiciliarios) entre la semana 0 y la semana 32 (fase 1 + fase 2) fue de -19.7 mm Hg (IC 95%: -20.7 a -18.7 mm Hg) en el grupo con tratamiento combinado, frente a -14.8 mm Hg (IC 95%: -15.8 a -13.8 mm Hg) en el grupo de monoterapia (p < 0.001). La diferencia entre los grupos fue de -4.9 mm Hg (IC 95%: 6.0 a 3.7 mm Hg; p < 0.001), a favor del tratamiento combinado. Al final de la fase 2, la reducción de la PA sistólica fue de -22.2 mm Hg (IC 95%: -23.6 a -20.8 mm Hg) en el grupo con tratamiento combinado, frente a -23.4 mm Hg (IC 95%: -24.8 a -22.0 mm Hg) en el grupo de monoterapia (p = 0.1). La PA sistólica registrada en el centro médico coincidió con los valores registrados en domicilio. La PA fue similar en la mañana y en la tarde, lo que sugiere que el tratamiento actúa sobre la PA durante todo el día.

Al final de la fase 3, el 75% o más de los pacientes en ambos grupos habían logrado las metas de valores de PA. En contraste, durante la fase 1 solo el 40% de los individuos con monoterapia alcanzó las metas, frente al 75% de los pacientes con tratamiento inicial combinado (p < 0.001). El análisis a posteriori identificó solo 35 participantes en quienes el tratamiento inicial con monoterapia se consideró la mejor opción. En el grupo de monoterapia, el losartán fue más eficaz en los pacientes más jóvenes, y la HCTZ más eficaz en los pacientes más ancianos (tamaño del efecto: modesto). Los sujetos con valores elevados de renina respondieron mejor al losartán que a la HCTZ en el grupo con monoterapia. La respuesta al tratamiento inicial combinado, en cambio, fue independiente de los valores de renina.

La masa ventricular izquierda fue medida en 41 pacientes con tratamiento combinado y en 44 individuos con monoterapia. Se observó disminución significativa de este parámetro entre el comienzo del estudio y su finalización (10.4%, p < 0.001), pero sin diferencias entre ambos grupos.

Los efectos adversos y los efectos adversos graves fueron similares en ambos grupos, con un aumento en el informe de hipotensión en el grupo con tratamiento combinado, durante la fase 1 (25.0% frente a 13.6%, p < 0.001), y con mayor informe de hipotensión en el grupo de monoterapia, durante la fase 2 (11.4% frente a 18.0%, p = 0.04). No hubo mayor tasa de abandono del tratamiento con los efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentemente comunicados fueron mareos, cefaleas, nasofaringitis, tos, letargo, dolores osteoarticulares, náuseas y diarrea.

Discusión y conclusiones

Si bien se sabe que el tratamiento combinado de la HTA es más eficaz que la monoterapia, no es práctica corriente comenzar el tratamiento con una combinación de fármacos. En este estudio, los autores encontraron una respuesta mayor en los valores de PA en pacientes hipertensos que recibieron inicialmente un tratamiento combinado (losartán + HCTZ), frente a los sujetos que recibieron monoterapia con cualquiera de estos 2 fármacos, en los primeros 8 meses del estudio (fase 1 y fase 2). La diferencia observada se debió, en gran parte, al efecto registrado en las primeras 16 semanas (fase 1), y se observó tanto en las mediciones de PA en domicilio como en el centro médico.

Los estudios ASCOT y VALUE hicieron surgir la hipótesis que el control inicial de baja intensidad de la PA hacía que los pacientes no alcanzaran posteriormente el control completo de la PA, aun con cambio de fármacos (hipótesis de “meta inalcanzable”). Los datos de este trabajo contradicen esta hipótesis, ya que no hubo diferencias en los valores de PA en la fase 3, cuando todos los pacientes recibían tratamiento combinado. El análisis de la masa ventricular izquierda mostró también reducción con el tratamiento, pero no encontró diferencias entre los grupos. Una característica particular de este estudio (PATHWAY-1) es que incluyó cruzamiento de fármacos en el grupo de monoterapia.

En cuanto a los factores basales de predicción, los valores de renina plasmática se correlacionaron con mejor respuesta a la HCTZ en los percentiles bajos y con mejor respuesta al losartán en los percentiles altos. Los valores de renina plasmática, por otro lado, no se correlacionaron con la respuesta al tratamiento combinado. La conclusión de los autores es que el tratamiento inicial combinado es no solo eficaz, sino uniformemente eficaz, sin heterogeneidad en la respuesta, lo que lleva a sugerir la indicación del tratamiento combinado como estrategia terapéutica inicial para la HTA.

Aunque otros estudios previos han demostrado las ventajas del tratamiento inicial combinado, no se ha alcanzado un cambio en las prácticas clínicas, probablemente por temor de una mayor incidencia de eventos adversos. El estudio ACCELERATE mostró los beneficios de un tratamiento combinado (aliskirén + amlodipina) como estrategia terapéutica inicial.

Los autores reconocen algunas limitaciones del estudio. En primer lugar, si bien esta investigación incorporó mayor número de pacientes que otros ensayos de comparación terapéutica, el seguimiento fue solo por un año, lo que impide valorar el impacto sobre la morbimortalidad. El descenso de los valores de PA en los primeros 4 meses del tratamiento fue mayor en el estudio PATHWAY-1 que en otras investigaciones similares que sí informaron disminución de la morbimortalidad.

Los autores mencionan también las fortalezas del estudio, como el registro de la PA en el domicilio, lo que se correlaciona mejor con la aparición de enfermedad cardiovascular que el registro de PA en un centro médico.

En conclusión, el tratamiento inicial combinado con losartán e HCTZ produjo mayor descenso de la PA en pacientes con HTA esencial que el tratamiento inicial con uno solo de los fármacos, sin aumento de los eventos adversos.

Ref : CARDIO, PRESIMAX, DIUREX.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología