Estudio Comparativo de la Eficacia de las Terapias de Reemplazo Enzimático en la Enfermedad de Fabry

• AUTOR : Arends M, Biegstraaten M, Hollak C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Agalsidase Alfa Versus Agalsidase Beta for the Treatment of Fabry Disease: An International Cohort Study
• CITA : BMJ 55(5):351-358 2018
• MICRO : La agalsidasa alfa y la agalsidasa beta son dos enzimas empleadas para el tratamiento de la enfermedad de Fabry. Este estudio forma parte de una iniciativa internacional para la comparación de estos fármacos.

Introducción

La enfermedad de Fabry (EF) es una patología genética del cromosoma X caracterizada por un trastorno de almacenamiento lisosomal de la globotriaosilceramida (Gb3) debido a un déficit de la enzima alfa-galactosidasa A. Esto provoca complicaciones como insuficiencia renal, alteraciones del ritmo cardíaco, insuficiencia cardiovascular y accidente cerebrovascular. El Gb3 plasmático (liso-Gb3) se emplea como biomarcador para diferenciar entre el fenotipo clásico y el fenotipo no clásico de la EF, más atenuado. Los niveles de liso-Gb3 pueden usarse para realizar un seguimiento de los efectos del tratamiento.

Los signos y síntomas clásicos de la EF son córnea verticilata, dolor neuropático y angioqueratoma agrupado, mientras que los no clásicos son principalmente cardíacos. Los hombres tienden a tener el fenotipo clásico desde la niñez, mientras que las mujeres tienden a tener un fenotipo similar al de los hombres con EF no clásica.

La terapia de reemplazo enzimático (TRE) basada en la alfa-galactosidasa fue el primer tratamiento disponible contra la EF. Más tarde se registraron la agalsidasa alfa y la agalsidasa beta. Estos fármacos se emplean en dosis de 0.2 mg/kg de peso y 1 mg/kg de peso cada 15 días, respectivamente. La evidencia respecto de la equivalencia terapéutica de ambos es limitada debido a que esta problemática fue encarada por pocos ensayos clínicos que difirieron, además, en los criterios de inclusión y en los objetivos. El desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra las enzimas se asocia con una disminución de liso-Gb3, aunque el efecto en la clínica no se ha dilucidado.

El objetivo de este estudio fue comparar los resultados bioquímicos y clínicos de la agalsidasa alfa y de la agalsidasa beta como parte de un proyecto internacional entre Europa y Canadá.

Métodos

Se emplearon datos retrospectivos de 3 centros de Inglaterra, Holanda y Alemania y los datos de un estudio canadiense que realizó un seguimiento de 8 años a pacientes con EF. Los pacientes incluidos tenían un diagnóstico definitivo de EF y habían sido tratados con agalsidasa alfa o beta en las dosis antes mencionadas por al menos 9 meses. El momento inicial se estableció al comienzo de la TRE y el seguimiento finalizó en el momento de cambiar por otra enzima o por una dosis diferente, de interrumpir la TRE o de la última visita al médico registrada. Se empleó medicación antihipertensiva y antiagregante plaquetaria según el criterio de los médicos. Los pacientes fueron clasificados por su fenotipo clásico o no clásico de acuerdo con la presencia de síntomas característicos (córnea verticilata, dolor neuropático y angioqueratoma agrupado). Se evaluaron la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) como parámetro de la función renal y el índice de masa ventricular izquierda (IMVI) como parámetro estructural cardíaco. Se midieron los niveles plasmáticos de liso-Gb3 por espectrometría de masa en doble tándem y los anticuerpos con la metodología estándar.

Se empleó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para evaluar la tasa de eventos clínicos definido como el primer evento renal, cardíaco o cerebral, o la muerte. Se realizó un modelo de regresión logística para conocer la cantidad de pacientes con una reducción del IMVI a un año de iniciada la TRE, y un modelo de efectos mixtos para analizar la TFGe, el IMVI y la liso-Gb3 a lo largo del tiempo. Se estableció la significación estadística en p < 0.05.

Resultados

Se incorporaron 283 pacientes europeos y 104 canadienses, de los cuales 54% eran mujeres. La edad de inicio promedio fue de 46 ± 15 años. Recibieron agalsidasa alfa 248 pacientes y, beta, 139 pacientes. El seguimiento promedio fue de 4.9 (mínimo 0.8 años, máximo 14.4 años). Los pacientes tratados con agalsidasa beta tenían más posibilidades de pertenecer al fenotipo clásico, de haber recibido un trasplante renal o diálisis antes de comenzar la TRE y de tener mayores concentraciones de liso-Gb3 y menores valores de TFGe al comienzo del tratamiento (p < 0.05 en todos los casos). Cien pacientes finalizaron el estudio debido a la interrupción del tratamiento (n = 15), cambios en la dosis (n = 48) o cambio de TRE (n = 37). La razón principal para el cambio de dosis o de enzima fue la escasez de agalsidasa beta.

El 27% de los pacientes medicados con agalsidasa beta y el 26% de los que recibieron agalsidasa alfa sufrieron al menos un evento. Los eventos cardíacos ocurrieron en 54 pacientes y fueron más frecuentes al inicio de la TRE, mientras que los renales y cerebrales ocurrieron en 25 y 10 pacientes, respectivamente. Diez pacientes murieron durante el estudio: 2 por enfermedad cardíaca congestiva, 2 por muerte súbita cardíaca, 2 por complicaciones de la enfermedad renal crónica, 1 por accidente cerebrovascular, por encefalopatía hepática, 1 por meningitis y 1 por cáncer ovárico.

La tasa de eventos en los pacientes tratados con agalsidasa alfa o beta fue similar al estratificar por sexo y fenotipo de la EF y ajustada por edad en el momento del comienzo de la TRE y la TFGe inicial (hazard ratio [HR] alfa/beta: 0.96; IC 95%: 0.59 a 1.57; p = 0.87). Se realizó un análisis de sensibilidad al que se sumó una disminución de la TFGe del 33% y un aumento del IMVI del 20%, que tuvo una tasa de eventos similar (HR alfa/beta: 0.84; IC 95%: 0.55 a 1.29; p=0.44). Ni la inclusión del IMVI como covariable del análisis original ni la exclusión de los pacientes con episodios renales previos a la iniciación del estudio cambió este resultado.

Se disponía de datos de la TFGe de 337 pacientes. No hubo diferencias en la pendiente de TFGe entre la agalsidasa alfa y la beta en los pacientes con una TFGe basal mayor o igual a 60. En los pacientes con un valor menor de 60 no hubo diferencias en la tasa de disminución. El agregado de medicación antihipertensiva y la presencia de proteinuria basal como variables no alteraron los resultados.

Respecto de la masa ventricular izquierda, los pacientes sin hipertrofia ventricular al inicio del estudio no tuvieron cambios en el IMVI al año de tratamiento, mientras que en aquellos con hipertrofia ventricular izquierda se observó una disminución que dependió del IMVI inicial. Los pacientes con IMVI superior al umbral máximo tratados con agalsidasa beta tuvieron una disminución no significativa del IMVI al año de tratamiento en comparación con los que recibieron agalsidasa alfa. Esta disminución al primer año fue seguida de una estabilización del IMVI en los años subsiguientes. El tratamiento con agalsidasa beta logró disminuir el IMVI en una mayor cantidad de pacientes respecto del tratamiento con agalsidasa alfa.

Las concentraciones de liso-Gb3 disminuyeron rápidamente al comienzo del tratamiento para luego estabilizarse en todos los subgrupos estudiados. Al ajustar por la concentración de liso-Gb3 basal, el sexo y el fenotipo, la disminución de liso-Gb3 en los hombres con EF clásica fue más pronunciada si fueron tratados con agalsidasa beta. La presencia de anticuerpos se asoció con una disminución menos acentuada de las concentraciones de liso-Gb3 después de la TRE. El riesgo de presentar anticuerpos fue superior en pacientes tratados con agalsidasa beta, con un odds ratio de 2.8.

Discusión

En este estudio se compararon los resultados clínicos y la respuesta bioquímica a una cohorte de pacientes con EF tratados con agalsidasa alfa o beta. No hubo diferencias en la tasa de eventos clínicos entre ambos tratamientos, aunque la agalsidasa beta obtuvo una mayor disminución en las concentraciones de liso-Gb3 que la agalsidasa alfa. En cuanto a la estructura cardíaca, la agalsidasa beta tuvo un mayor efecto sobre la masa ventricular izquierda en pacientes con un IMVI < 75 g/m2.

Se han informado resultados similares en estudios observacionales con un número muestral bajo, en los que el tratamiento con agalsidasa beta obtuvo una disminución más marcada de liso-Gb3 en comparación con la agalsidasa alfa.

Se observó una mayor prevalencia de anticuerpos neutralizantes de la enzima en los pacientes medicados con agalsidasa beta, probablemente debido a la dosis empleada o al vector de expresión usado en la manufactura del producto. Los anticuerpos en su mayoría eran IgG; se informó que las reacciones mediadas por IgE, como la anafilaxia grave, son muy poco frecuentes.

No pudo establecerse una relación entre los niveles de liso-Gb3 y el resultado clínico, tal vez porque este biomarcador refleja el material de depósito. La hipertrofia ventricular fue reversible en cierto grado, aunque la fibrosis cardíaca impide la eficacia de cualquier tratamiento.

Si bien no parece haber una relación directa entre los resultados bioquímicos y los resultados clínicos, los autores creen que se requiere una respuesta bioquímica óptima para obtener una respuesta clínica adecuada.

En conclusión, aunque no hubo una diferencia en la tasa de eventos entre ambos tratamientos, los resultados sugieren que se produjo una reducción pronunciada de los materiales de almacenamiento en los pacientes tratados con agalsidasa beta.

Ref : FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología