Análisis del Tratamiento con Mesalazina en la Diverticulosis Colónica Sintomática y No Complicada

 

• AUTOR : Picchio M, Elisei W, Tursi A
• TITULO ORIGINAL : Mesalazine to Treat Symptomatic Uncomplicated Diverticular Disease and to Prevent Acute Diverticulitis Occurrence. A Systematic Review with Meta-Analysis of Randomized, Placebo-Controlled Trials
• CITA : Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases 27(3):291-297, Sep 2018
• MICRO : Según la revisión sistemática y metanálisis realizado por los autores, el empleo de mesalazina en los pacientes con patología diverticular no complicada y sintomática se asoció con un alivio en los síntomas y evitó la ocurrencia de diverticulitis aguda.

Introducción

En el mundo occidental, la alteración anatómica más importante observada durante la realización de una colonoscopia es la diverticulosis del colon, cuya prevalencia se incrementa con la edad. Cerca del 20% al 25% de los pacientes pueden presentar síntomas, lo que da lugar a la enfermedad diverticular, que puede dividirse en sintomática no complicada (EDSNC), enfermedad sintomática recurrente y enfermedad complicada. Las guías actuales recomiendan el tratamiento con espasmolíticos y fibras ante casos de EDSNC, aunque en los trabajos recientes se ha observado que la mesalazina resultó eficaz para aliviar los síntomas, mantener la remisión y evitar la aparición de diverticulitis (DV).

El objetivo de esta revisión fue evaluar la eficacia de este fármaco respecto del placebo sobre la mejoría sintomática y la aparición de DV en pacientes con EDSNC.

Métodos

Se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados que compararon el empleo de cualquier dosis de mesalazina con placebo, mediante una búsqueda en MEDLINE y Cochrane Central Register of Controlled Trials desde 1996 hasta noviembre de 2017 con palabras como “enfermedad diverticular”, “mesalazina”, “ensayo clínico”, sin restricciones en cuanto al idioma de publicación. Además, se buscaron en los libros de resúmenes de la British Society of Gastroenterology, American Gastroenterological Association, American College of Gastroenterology, United European Gastroenterology Federation y Asian Pacific Digestive Week, y en los libros de otros congresos internacionales sobre el tema.

Dos revisores extrajeron datos sobre el diseño del estudio, definiciones de los criterios principales y secundarios de valoración y frecuencia de estos, y se evaluó la calidad metodológica de los trabajos.

El criterio principal de valoración seleccionado para esta revisión fue el porcentaje de pacientes con alivio sintomático y, el secundario, la incidencia de DV luego del tiempo máximo de seguimiento de los estudios.

El análisis estadístico se efectuó con la versión 5.3.5 del programa Review Manager y para las variables dicotómicas se calcularon los cocientes de probabilidades (odds ratio [OR]) con sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Para todos los resultados evaluados, un valor de p < 0.05 se consideró significativo.

Resultados

De 68 trabajos detectados, 4 fueron adecuados para esta revisión. Todos tuvieron un diseño aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 2 estaban disponibles como trabajos completos y los otros 2, como resúmenes. En los 4 estudios (Gaman 2011, Prophylactic effects of mesalamine in diverticular disease;

Kruis 2013, German SAG-20 Study Group, Randomised clinical trial: mesalazine (Salofalk granules) for uncomplicated diverticular disease of the colon-a placebo-controlled Study); Tursi 2013, Randomised clinical trial: mesalazine and/or probiotics in maintaining remission of symptomatic uncomplicated diverticular disease -a double-blind, randomised, placebo-controlled study; y Smith 2012, Mechanistic randomised control trial of mesalazine in symptomatic diverticular disease) se incluyeron 379 pacientes, de los cuales 197 fueron tratados con mesalazina y 182 recibieron placebo. Solo los trabajos completos tuvieron una elevada calidad según la herramienta de Cochrane.

Tres ensayos aportaron información sobre el alivio sintomático, que se observó en el 80% de los pacientes tratados con mesalazina (97 de 121 pacientes) y en 81 de 129 participantes asignados al placebo (62.7%), diferencia que resultó significativa a favor del tratamiento con el fármaco según el análisis estadístico combinado (OR = 0.43; IC 95%: 0.24 a 0.75; p = 0.003).

Durante el seguimiento, se diagnosticó DV aguda en 23 de 119 participantes tratados con mesalazina (19.3%) y en 34 de 102 (33.3%) asignados al placebo. El análisis combinado, aquí también, mostró una diferencia significativa con el tratamiento activo (OR = 0.35; IC 95%: 0.17 a 0.70; p = 0.003).

Discusión

Un 20% a 25% de los pacientes con divertículos colónicos informan síntomas gastrointestinales durante su vida, y entre ellos, la EDSNC es la presentación clínica más frecuente, cuyo síntoma característico es el dolor en el cuadrante abdominal inferior izquierdo, lo que ayuda a diferenciarlo del síndrome del intestino irritable.

El tratamiento estándar para el alivio sintomático y la prevención de la aparición de DV en estos pacientes es aún tema de discusión. Si bien las fibras de la dieta, en especial las insolubles presentes fundamentalmente en frutas y vegetales, disminuyen el riesgo de aparición de divertículos, la información con respecto a la EDSNC y la DV es escasa, ya que en una revisión sistemática previa se concluyó que no hay información de calidad sobre el beneficio de la dieta con alto contenido de fibra para la EDSNC y la prevención de complicaciones como la DV, y que la mayoría de las recomendaciones están basadas en niveles de evidencia de grado 3.

Otra opción es la administración del antibiótico no absorbible rifaximina. Un metanálisis que incluyó 4 estudios aleatorizados y prospectivos detectó que este agente redujo la mayoría de las manifestaciones clínicas de la enfermedad diverticular, aunque si se tiene en cuenta el único trabajo de buena calidad metodológica, no se detectaron diferencias entre el grupo tratado con rifaximina respecto del placebo en la incidencia de DV.

La mesalazina podría representar una herramienta terapéutica interesante, ya que una hipótesis reciente destacó el papel de la inflamación en la patogenia de la enfermedad diverticular. Esta inflamación varía desde el incremento en el infiltrado inflamatorio hasta una mayor expresión de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa, por lo que esta patología podría considerarse un proceso inflamatorio de tipo crónico. Más aún, en trabajos con diseño abierto fue superior a la rifaximina en la reducción de los síntomas y de la ocurrencia de DV en la EDSNC.

El propósito de este metanálisis fue evaluar y comparar la eficacia entre la mesalazina y el placebo en el alivio de los síntomas y la prevención de la ocurrencia de DV en pacientes con EDSNC. Los autores comentan que es una alternativa terapéutica eficaz, ya que en los 2 ensayos a doble ciego y controlados con placebo íntegramente publicados, fue superior para el control de los síntomas y, en uno de ellos, eficaz para la prevención de DV en comparación con el placebo. Si bien la definición de EDSNC no está estandarizada, en ambos trabajos se empleó una definición similar. En el trabajo de Tursi y colaboradores se obtuvo una tasa de remisión notable con el empleo simultáneo de mesalazina y el probiótico Lactobacillus casei subespecie paracasei. Una posible explicación de este hallazgo es que esta combinación actúa mediante la inhibición de la cascada inflamatoria y la restauración del desequilibrio en la flora colónica, al impedir el sobrecrecimiento bacteriano en el colon.

Esta revisión tiene algunas limitaciones. En primer lugar, el escaso número de estudios incluidos, que puede deberse a que, en la actualidad, la mesalazina es un fármaco genérico, por lo cual el patrocinio de ensayos clínicos con este agente sobre la EDSNC resulta improbable, y a que se incluyeron 2 trabajos publicados en forma de resumen. Uno de ellos se realizó en Rumania y determinó que el fármaco fue mejor en comparación con el placebo en cuanto a la reducción en el riesgo de aparición de DV en un período de seguimiento de 40 meses, aunque la calidad del estudio fue deficiente y no se pudo contactar a los autores para obtener mayor información. En el otro estudio, efectuado en el Reino Unido, el fármaco fue significativamente superior al placebo en la reducción de la duración del dolor abdominal y la expresión de diversos genes inflamatorios en la mucosa del sigmoides como NOD2, PAR2, IL-1B, TNFα, TLR4, TLR9 y MYD88.

Otras limitaciones fueron el escaso número de participantes incluidos en los trabajos seleccionados, dato que podría sobreestimar el efecto terapéutico del fármaco, y la falta de evaluación de la prevención de la recurrencia de DV, al no considerarla un criterio de valoración en este trabajo, en el cual solo se evaluó su eficacia.

El uso de mesalazina parece ser eficaz para la prevención de la incidencia de DV primaria en la EDSNC, aunque no así de la recurrencia secundaria, ya que la primera se caracteriza por la inflamación de la mucosa, mientras que en la DV aguda la inflamación es transmural y puede provocar fibrosis. Este hallazgo podría ser el elemento fundamental por el cual la mesalazina es eficaz en la EDSNC, pero no en la DV. En el primer episodio de DV, es probable que el grado de fibrosis sea bajo y que haya un mayor componente inflamatorio. En estos casos, la mesalazina puede controlar la inflamación y, por ende, los síntomas y la recurrencia, a diferencia de los pacientes con 2 episodios o más, en quienes la fibrosis puede limitar la absorción del fármaco.

Otro punto importante es la potencial diferencia entre las formulaciones de la mesalazina en cuanto a su flujo del colon proximal al distal.

Los autores consideran que, para superar estas limitaciones, se necesitan estudios adicionales con inclusión de participantes con hallazgos endoscópicos o radiológicos similares. Concluyen señalando que su análisis permitió confirmar que la mesalazina es más eficaz que el placebo en el alivio sintomático y la prevención de la incidencia de DV en los pacientes con EDSNC.

Ref : GASTRO, MEZAVANT.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología