Efectos del Acetato de Ulipristal sobre las Gestaciones Posteriores

• AUTOR : de Gasperis-Brigante C, Singh S, Murji A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pregnancy Outcomes Following Ulipristal Acetate for Uterine Fibroids: A Systematic Review
• CITA : Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada (JOGC) 40(8):1066-1076, Ago 2018
• MICRO : Los resultados del presente estudio en conjunto indican que el acetato de ulipristal es seguro en las mujeres que conciben durante el tratamiento o luego de su finalización. El tratamiento con acetato de ulipristal, de manera exclusiva o en combinación con miomectomía, permite la concepción y no se asocia con complicaciones obstétricas o fetales.

Introducción

El acetato de ulipristal (AU) es un modulador selectivo de los receptores de progesterona (MSRP), útil para el tratamiento de los miomas uterinos. El fármaco se utiliza en muchos países del mundo, en dosis de 5 mg por vía oral por día, en cursos de 3 meses. El aumento del uso de este agente y la creación de otros fármacos de la misma clase para el tratamiento de los miomas uterinos obliga a conocer sus consecuencias sobre la evolución de embarazos posteriores.

En la presente revisión sistemática de la literatura, los autores tuvieron por finalidad determinar la evolución materna y fetal en mujeres con miomas uterinos que concibieron en el contexto del tratamiento o luego de finalizada la terapia con MSRP.

Métodos

La revisión sistemática se llevó a cabo con las pautas Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Metaanalysis (PRISMA); los artículos publicados hasta febrero de 2017 en cualquier idioma se identificaron mediante una búsqueda en MEDLINE, EMBASE, PubMed, la Web of Science y la Cochrane Database of Systematic Reviews. Los artículos debían haber incluido pacientes tratadas con AU u otros MSRP.

Los estudios debían haber analizado pacientes con, al menos, un embarazo después del tratamiento con MSRP por miomas uterinos. Se tuvieron en cuenta el año de publicación, el tipo de estudio y las características demográficas y clínicas iniciales, como la edad, los antecedentes obstétricos, el antecedente de miomectomía, el número, tamaño, tipo y localización de los miomas antes y después del tratamiento con MSRP, el número de cursos de tratamiento con MSRP, el intervalo entre el tratamiento y la gestación y el método de concepción. La calidad metodológica de los trabajos se determinó con la escala de los National Institutes of Health.

Las variables de valoración del embarazo y fetales consistieron en el desenlace de la gestación (nacidos vivos, embarazo en curso, aborto espontáneo, aborto terapéutico, muerte fetal intrauterina), la edad gestacional, las complicaciones gestacionales, el tipo de parto, las complicaciones del parto y posteriores al parto, las malformaciones fetales y el peso al nacer.

En la revisión retrospectiva se analizaron los datos de dos centros terciarios de derivación de Canadá, con la inclusión de pacientes que concibieron luego del tratamiento con AU, por miomas uterinos sintomáticos. Como consecuencia del alerta de daño hepático que emitió la European Medicine Agency en el contexto del tratamiento con AU, los autores completaron una revisión post hoc de pruebas de función hepática para pacientes del Mount Sinai Hospital.

Resultados

Un total de 7 de 608 citas fue apto para la presente revisión: 6 comunicaciones de casos (6 gestaciones) y una serie de casos (15 pacientes, 18 gestaciones). Tres de los primeros fueron de buena calidad, mientras que los otros tres fueron de calidad intermedia; la serie de casos fue de buena calidad.

Se identificaron 24 embarazos luego del tratamiento con MSRP por miomas uterinos, todos ellos después de la utilización de AU. Se registraron 6 abortos espontáneos y 18 partos de 19 nacidos vivos (una mujer tuvo mellizos). Cuatro partos fueron por vía vaginal y el resto por cesárea (10 programadas y 4 de urgencia). Los embarazos ocurrieron por concepción espontánea en 16 casos y luego de fertilización in vitro en 8. Quince pacientes fueron sometidas a miomectomía luego del tratamiento con AU (n: 17 gestaciones); en 6 enfermas no se realizó miomectomía (n: 7 embarazos).

En la serie de casos del estudio multicéntrico de Canadá se incluyeron 40 pacientes y 47 embarazos posteriores al tratamiento con AU. Un total de 35 gestaciones se identificaron mediante la revisión de las historias clínicas del Mount Sinai Hospital y el Ottawa Hospital. Otras 12 gestaciones fueron comunicadas online por profesionales de Canadá. La edad promedio de las enfermas fue de 36.3 ± 4.3 años y 10 de ellas (25%) tenían 40 años o más. Treinta mujeres (75%) eran nulíparas y 13 pacientes (33%) tenían antecedente de aborto espontáneo.

Un total de 18 enfermas no fueron sometidas a miomectomía luego del tratamiento con AU; entre estas 18 mujeres se produjeron 20 embarazos (46% del total). En las otras 22 pacientes se realizó miomectomía luego del uso de AU. En la serie, 31 embarazos (64%) culminaron en nacimientos de niños vivos (mellizos en un caso), 13 (28%) terminaron en abortos espontáneos, 1 (2%) terminó con muerte fetal intrauterina después de la semana 20 de gestación, en 2 (4%) se efectuaron abortos terapéuticos y 1 (2%) embarazo estaba en curso.

Para los 30 casos con nacimiento de niños vivos, la mediana de la edad gestacional en el momento del parto fue de 38.6 semanas (26.4 a 41.7 semanas), en tanto que la mediana del peso del neonato fue de 3.13 kg (0.65 a 4.5 kg). No se identificaron malformaciones congénitas.

Seis pacientes (20%) dieron a luz espontáneamente por vía vaginal, en 2 (7%) se realizaron partos vaginales con dispositivos, 19 mujeres (63%) fueron sometidas a cesárea programada y en 3 (10%) se efectuó cesárea de urgencia. Las cesáreas programadas se realizaron por miomectomías previas (14 de 19), miomas uterinos obstructivos (3 de 19), trastornos de la presentación fetal (1 de 19) y anemia fetal por isoinmunización (1 de 19). Las 3 cesáreas de urgencia obedecieron a trastornos de la frecuencia cardíaca fetal, preeclampsia grave y restricción del crecimiento intrauterino y presentación podálica de mellizos con placenta previa marginal y hemorragia antes del parto.

Datos conjuntos de la revisión sistemática y la serie de casos

En total se analizaron 71 embarazos posteriores al tratamiento con AU. En lo referente a la revisión sistemática, una gestación tuvo lugar durante el tratamiento con AU (la paciente comprobó que estaba embarazada a los 36 días del segundo curso de terapia con AU). Esta gestación culminó con el nacimiento de un niño vivo, con riñón derecho ectópico, pero función renal normal. El equipo de salud consideró que la exposición a AU durante la gestación no se vinculó con la malformación fetal.

En la serie de casos de los autores se evaluaron 4 pacientes que concibieron mientras recibían AU (un aborto espontáneo en el primer trimestre, un aborto terapéutico y dos nacidos vivos sanos).

Intervalo entre el tratamiento con AU y el embarazo

Veinticuatro pacientes (39%) tuvieron 27 gestaciones (38%) directamente después del tratamiento con AU, sin ser sometidas a miomectomía en ese intervalo. En los 4 casos comunicados en la literatura, el período hasta la gestación fue de 2 a 4.5 meses; en la serie de los autores, la mediana del tiempo hasta la primera gestación posterior al tratamiento con AU, en pacientes no sometidas a cirugía en dicho intervalo, fue de 3 meses (n: 18; 3 meses; 0.5 a 26.4 meses). La mediana del tiempo en la serie de casos fue de 10 meses (3 a 14 meses).

En la serie de los autores, 10 embarazos ocurrieron 3 meses o menos después del tratamiento con AU (luego de la exclusión de las pacientes que quedaron embarazadas mientras recibían tratamiento con AU). Dos de estos embarazos ocurrieron luego de miomectomías por histeroscopia luego de la terapia con AU, en tanto que 8 ocurrieron directamente después del tratamiento, en pacientes no sometidas a miomectomía. Siete embarazos culminaron en partos de niños vivos y tres culminaron en abortos espontáneos.

En 4 pacientes, la fertilización in vitro se inició directamente después del tratamiento con AU, sin miomectomía en el intervalo. Dos casos comunicados en la literatura culminaron en nacidos vivos; en una paciente se realizó transferencia de su embrión 3.5 meses después del tratamiento con AU, mientras que en la otra paciente, la transferencia embrionaria tuvo lugar 4.5 meses después de finalizado el tratamiento con AU. Los dos casos con transferencia embrionaria directamente después del tratamiento culminaron en abortos espontáneos.

Embarazo y evolución fetal

Globalmente se analizaron 50 nacimientos de niños vivos; 39 gestaciones a término, 9 partos pretérmino y 2 sin información de la edad gestacional. En la literatura se identificaron tres partos pretérmino como consecuencia de preeclampsia en mujeres con factores de riesgo preexistentes y un parto pretérmino por contracciones anticipadas. En la serie de los autores, los partos pretérmino obedecieron a placenta previa marginal y hemorragia preparto en un embarazo gemelar, isoinmunización y anemia fetal y dos casos de preeclampsia. En una paciente de la serie se produjo la muerte fetal intrauterina en la semana 21. La enferma tenía más de 5 miomas uterinos y quedó embarazada 3 semanas después de terminado el tratamiento con AU; se produjo aborto espontáneo en el primer trimestre de la gestación. Cinco meses más tarde quedó embarazada nuevamente de manera espontánea, pero en la semana 21 se produjo la muerte intrauterina del feto, posiblemente secundaria a insuficiencia placentaria. Dos años después dio a luz sin complicaciones y sin ser sometida a miomectomía.

Complicaciones del parto

Se identificaron 4 cesáreas de urgencia. En la serie de los autores, tres pacientes que quedaron embarazadas directamente después del tratamiento con AU fueron sometidas a cesárea programada por presentar miomas uterinos obstructivos; en dos de ellas se realizó miomectomía en simultáneo con la cesárea. Otra paciente también fue sometida a los dos procedimientos por presentar hemólisis, aumento de las enzimas hepáticas y bajo recuento de plaquetas. Dos de las tres enfermas sometidas a miomectomía en el momento de la cesárea presentaron pérdida importante de sangre, de más de 2.5 l, en el momento de la intervención quirúrgica. En otro caso sin miomectomía ocurrió distocia de hombros y fueron necesarias las maniobras de reanimación. En la revisión sistemática no se refirieron partos complicados por miomas uterinos obstructivos entre las enfermas no sometidas a miomectomía luego del tratamiento con AU.

Abortos espontáneos

Se registraron 19 abortos espontáneos (27%) luego del tratamiento con AU; 11 ocurrieron en mujeres sometidas a miomectomía luego de la terapia y 8, en pacientes sin miomectomía. En la literatura se refirieron 6 abortos espontáneos en mujeres con una mediana de 38 años de edad. En la serie de los autores se registraron 13 abortos espontáneos; la mediana de edad de las enfermas fue de 38 años (32 a 44).

Seis abortos espontáneos de la serie de los autores ocurrieron en pacientes no sometidas a miomectomía; el intervalo desde el tratamiento fue de 6 meses (mediana; 0.7 a 18.7 meses). Una paciente tuvo dos abortos espontáneos y tres enfermas que tuvieron abortos espontáneos, posteriormente dieron a luz sin problemas.

Toxicidad hepática

En la literatura no se identificaron casos de toxicidad hepática. Se comprobó aumento de las enzimas hepáticas (asociado con hiperemesis gravídica) en una enferma, a los 9 meses de interrumpido el tratamiento con AU.

Discusión

En el contexto del tratamiento de los miomas uterinos sintomáticos en mujeres en edad reproductiva, la preservación de la fertilidad es un objetivo prioritario; sin embargo, las opciones farmacológicas aptas en este sentido son escasas. Los MSRP se asocian con una reducción importante del tamaño de los tumores, de hasta un 70% luego de 4 cursos de tratamiento; en muchos países, el AU se utiliza de manera intermitente durante múltiples cursos y el fármaco constituye una opción de preferencia para el abordaje de mujeres con miomas uterinos que desean preservar la fertilidad. Sin embargo, la seguridad de esta droga en embarazos posteriores o en gestaciones que ocurren durante el tratamiento es un aspecto de importancia decisiva. En la presente revisión sistemática se analizaron 71 gestaciones en total luego del uso de AU.

Cuando los miomas uterinos ocasionan cambios morfológicos en la cavidad uterina, el AU disminuye el tamaño de los tumores y puede ocasionar su migración, con recuperación de la cavidad del útero; en consecuencia, el tratamiento representa una alternativa válida a la cirugía. Sin embargo, el momento óptimo para concebir luego del uso de AU no se conoce con precisión y es posible que la receptividad del endometrio se modifique en asociación con los cambios benignos inducidos por los MSRP. La información en conjunto sugiere que estas modificaciones revierten en el transcurso de los 3 meses posteriores a la terapia.

En la revisión se analizaron 24 pacientes que quedaron embarazadas sin ser sometidas a miomectomía; la mayoría de los embarazos tuvo lugar más de 3 meses después de completado un curso de terapia con AU. Sin embargo, en 10 mujeres, la concepción tuvo lugar 3 meses o menos después del tratamiento (en 7 de estos 10 casos, el embarazo culminó con nacidos vivos). La receptividad del endometrio adopta un papel aún más importante en el caso de la transferencia de embriones y, hasta ahora, no se dispone de información suficiente al respecto.

Cinco mujeres quedaron embarazadas mientras utilizaban AU (entre 10 y 36 días); solo se registró un caso de riñón ectópico. En combinación con el hecho de que el AU en dosis más altas (30 mg) se utiliza como anticonceptivo de urgencia sin efectos teratogénicos, la información en conjunto permite asesorar a las enfermas en términos de la seguridad para el feto. Otro hallazgo de importancia fue la falta de toxicidad hepática, en asociación con el uso de AU.

Conclusión

Los datos analizados en la presente ocasión sugieren que el tratamiento con AU, de manera aislada o en combinación con cirugía, permite la concepción y la evolución favorable del embarazo. Sin embargo, se requieren estudios prospectivos más amplios para comprender con precisión el papel de los MSRP en el algoritmo de tratamiento de los miomas uterinos en las mujeres que desean concebir.

Ref : GINECO, ESMYA.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología