Enfermedad de Alzheimer: Efectos de los Ácidos Docosahexaenoico y Docosapentaenoico de la Dieta

• AUTOR : Green K, Martinez-Coria H, LaFerla F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Dietary Docosahexaenoic Acid and Docosapentaenoic Acid Ameliorate Amyloid-B and Tau Pathology Via a Mechanism Involving Presenilin 1 Levels
• CITA : Journal of Neuroscience 27(16):4385-4395, Abr 2007
• MICRO : En un modelo murino de enfermedad de Alzheimer, la dieta suplementada con ácido docosahexaenoico permite reducir los niveles de las formas solubles del péptido beta-amiloide, la acumulación intraneuronal de beta-amiloide y tau y la concentración de equilibrio de presenilina-1, con lo que inhibe la actividad del complejo gamma-secretasa. En combinación con el ácido docosapentaenoico, induce la disminución de la fosforilación y la alteración estructural de tau.

Introducción

Diversos modelos murinos destinados a evaluar las estrategias terapéuticas en la enfermedad de Alzheimer (EA) señalan que el ácido docosahexaenoico (DHA) cumple una función fundamental en disminuir la toxicidad ejercida por los depósitos extracelulares de péptido beta-amiloide (A-beta [peso molecular 4 kDa]) en las dendritas y las sinapsis. En un estudio demostró evitar el compromiso de la memoria (DHA participa en la activación neuronal) al ser inyectado en el cerebro de rata, en combinación con A-beta. Cabe destacar que los efectos beneficiosos de este ácido graso poliinsaturado omega n-3 (PUFA, por su sigla en inglés) se correlacionan con su importancia en la conformación de las membranas neuronales (constituye el 60% de los ácidos grasos), con mayor representación en las láminas de mielina y las terminales sinápticas, y en la formación de las estructuras nerviosas del cerebro y su funcionamiento. Por otra parte, en los pacientes con EA, no solo se producen agregados A-beta en localizaciones intracelulares y extracelulares (placas seniles) y ovillos neurofibrilares constituidos por acúmulos de proteína tau hiperfosforilada en el citoplasma de la neurona, sino también la agregación de F4-neuroprostanos, compuestos derivados de la oxidación del DHA. En concordancia, se observa la reducción de la concentración de DHA en suero y en el cerebro, respecto de la registrada en individuos que no presentan demencia. En este contexto, es importante considerar la posibilidad de incrementar los niveles de DHA mediante la implementación de cambios en los hábitos alimentarios, como un aumento en la ingesta de pescado, que contiene ácido omega-3, lo cual ha demostrado que puede disminuir la propensión a presentar EA. En este sentido, se ha observado en ratones Tg2576 que la administración de DHA en el alimento contrarresta las alteraciones provocadas por los depósitos de A-beta.

El objetivo del presente trabajo fue determinar los efectos del aporte complementario de DHA en la dieta, respecto del control, de las alteraciones debidas a la acumulación de A-beta y tau, características de la EA.

Métodos

En el presente estudio se utilizó el modelo de ratones transgénicos 3xTg-AD, que presentan las anomalías características de la EA, respecto de A-beta y tau, con el objetivo de determinar el efecto de la dieta suplementada con omega-3 u omega-6. Se conformaron 3 grupos experimentales: consumo de una dieta (5g de lípidos/100 g de alimento) suplementada solo con DHA (1.3 g/100 g); misma dieta en combinación con omega-6, ácido araquidónico (ARA) o ácido docosapentaenoico (DPA), y un grupo control, en el que la proporción de omega-6/omega-3 fue de 10:1 (dicha proporción es equivalente a la relación promedio de estos ácidos grasos en la ingesta de la población adulta de los Estados Unidos). En los grupos suplementados, la relación entre omega-3 y omega-6 fue de 1:1.

De manera de establecer los niveles de tau y de las enzimas implicadas en el procesamiento de la proteína precursora del péptido beta-amiloide (APP), se efectuaron homogenatos de los cerebros, de los cuales se obtuvieron extractos de proteínas totales, las que fueron separadas en geles de poliacrilamida y SDS y transferidas a membranas de difluoruro de polivinilideno, mediante la técnica de Western blot para su identificación. Asimismo, se evaluaron los niveles de A-beta y tau, in situ, por medio de inmunohistoquímica, con el empleo de anticuerpos específicos; las concentraciones de las fracciones solubles e insolubles de A-beta fueron determinadas mediante ELISA a partir de muestras obtenidas de homogenatos de los cerebros. Por otra parte, los porcentajes de ácidos grasos presentes en los extractos de lípidos obtenidos de los cerebros y sometidos a la conversión a esteres metílicos de ácidos grasos (FAME, por su sigla en inglés), se establecieron por medio de cromatografía de gases.

Efectos de una dieta suplementada con DHA en los cerebros de ratones transgénicos 3xTg-AD

La utilización de dietas con omega-3 y omega-6 durante un período de 3 meses permitió aumentar los niveles de estos ácidos grasos en el cerebro y en los glóbulos rojos de los ratones 3xTg-AD. Asimismo, mediante la dieta suplementada solo con DHA se logró disminuir la concentración de las formas solubles de A-beta40 y A-beta42 durante el tiempo evaluado, en registros efectuados al concluir los 3, 6 y 9 (reducción de A-beta40) meses de consumo de esta dieta, a diferencia de la alimentación con la adición de DHA-ARA o DHA-DPA, con las que la reducción de las isoformas de A-beta estuvo restringida a los períodos de 3 y 6 meses, respectivamente. Cabe destacar que con las diferentes dietas implementadas no fue posible reducir las concentraciones de las formas insolubles de A-beta42 y A-beta40, las que aumentaron, de manera progresiva, luego de 6 y 9 meses, respectivamente; sin embargo, se evitó la formación de agregados de este péptido. Por su parte, los menores niveles de las formas solubles estuvieron asociados con una disminución en el contenido intracelular de A-beta en las neuronas de la amígdala y del hipocampo. En particular, la reducción de las formas solubles de A-beta no pudo ser explicada por el aumento en la concentración de equilibrio de TTR, proteína de 55 KDa, transportadora de A-beta en el líquido cefalorraquídeo y el suero. Si bien no se estableció significación estadística, en los animales cuya alimentación fue suplementada solo con DHA se registró un incremento en los niveles de TTR, la que captura a A-beta y, por ende, disminuye la probabilidad de formación de placas seniles. Asimismo, como consecuencia de la ingesta de las distintas dietas con DHA, no se observó disminución de las concentraciones de equilibrio de APP o del transportador de lipoproteínas, ApoE, o de la actividad de las enzimas alfa-secretasa y beta-secretasa, la que se pone de manifiesto al producirse un menor nivel de los fragmentos del extremo C’-terminal de APP, C83 y C99. En este sentido, al evaluar el procesamiento de APP, la concentración y la actividad de las enzimas ADAM10 (alfa-secretasa) y BACE (beta-secretasa) implicadas, en forma respectiva, en la producción de sAPPalfa/C83 y C99 mediante proteólisis del precursor, no fueron afectadas por la ingesta de dietas suplementadas con DHA. No obstante, se registró una disminución significativa en la concentración de presenilina-1 (PS1), proteína que forma parte del núcleo catalítico del complejo gamma-secretasa, en combinación con Aph1, nicastrina y PEN2, el cual se encuentra implicado en el último paso de la producción de A-beta a partir de APP, por medio de la proteólisis de C99. En concordancia, la actividad del complejo de gamma-secretasa fue afectada por el bloqueo de la expresión de PS1 mediante la utilización de ARN de interferencia, lo que redundó en una disminución pronunciada de la concentración de A-beta.

Es importante mencionar que la disminución en la concentración de equilibrio de PS1 se mantuvo luego de 6 meses de consumo de la dieta suplementada solo con DHA, pero no hubo significación estadística en los niveles detectados, respecto del control, al transcurrir los 9 meses del estudio. Por otra parte, la ingesta de las diferentes dietas suplementadas con DHA no provocó una reducción en la concentración de equilibrio de las enzimas que degradan a A-beta: IDE y neprilisina.

Con respecto al efecto de las dietas en la concentración de equilibrio de tau, se observó un patrón de regulación similar al de A-beta, es decir, las diferentes dietas que contenían DHA permitieron disminuir los niveles de la proteína en un 37% (p = 0.05), lo que se manifestó, asimismo, al analizar el hipocampo (menor representación de tau en los cuerpos neuronales y las dendritas). Dicha disminución se mantuvo luego de 6 meses (dietas con DHA o DHA-DPA) y 9 meses (alimentación con DHA). Cabe destacar que, si bien tanto la dieta con DHA como la que contenía DHA-DPA fueron eficaces en reducir los agregados intracelulares de tau (evaluación al concluir 6 meses de tratamiento), fue la alimentación suplementada con DPA la que produjo una disminución de mayor significación de la proporción de neuronas en el hipocampo, que presentaba formas de tau cuya estructura se encontraba alterada. En concordancia, al analizar las modificaciones en tau, la dieta que contenía DPA logró una reducción sustancial de la fosforilación de la proteína (evaluación luego de 9 meses).

Discusión

En un modelo murino de EA (ratones transgénicos 3xTg-AD), la dieta con DHA permitió disminuir los niveles de las formas solubles de A-beta y la acumulación intracelular de este péptido y de la proteína tau, en la que se registró, asimismo, una reducción en la concentración de equilibrio. En particular, la menor fosforilación y alteración estructural de tau se observó en cerebros de ratones que habían consumido la dieta suplementada con DPA (en combinación con DHA), lo que permite postular la capacidad de este omega-6 para retrasar el avance de las anomalías en dicha proteína. Cabe destacar que, mediante los resultados observados, se propone que el DHA ejerce una acción inhibitoria del complejo gamma-secretasa al reducir los niveles de equilibrio de la PS1, mecanismo que explicaría la disminución en la concentración de A-beta, si se considera que no se produjo afectación de la actividad de las enzimas alfa-secretasa o beta-secretasa en el procesamiento de APP. No obstante, es necesario efectuar estudios adicionales que permitan establecer la reproducibilidad de las observaciones realizadas en el presente trabajo, en tratamientos aplicados en personas de edad avanzada que presentan EA.

Ref : NEURO, NUTRI.

Especialidad: Bibliografía - Neurología