El Reloj Genético

• AUTOR : Shammas M
• TITULO ORIGINAL : Telomeres, Lifestyle, Cancer, and Aging
• CITA : Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 14(1):28-34, Ene 2011
• MICRO : Existe cada vez más información respecto del impacto de los factores asociados con el estilo de vida, como el sedentarismo y una dieta inadecuada, en la longevidad mediante su efecto sobre el acortamiento de los telómeros.

Introducción

Los telómeros son estructuras compuestas de ADN y proteínas, localizadas en los extremos terminales de cada cromosoma, que protegen al genoma de la degradación nucleolítica, la recombinación innecesaria, la reparación y la fusión entre cromosomas, por lo que desempeñan un papel importante en la preservación de la información genética. Con cada división celular, el ADN telomérico se acorta progresivamente hasta que la célula ingresa en un proceso de senescencia o apoptosis; este mecanismo convierte a los telómeros en un “reloj celular” para determinar el período de vida de una célula o un organismo. Además, ciertos agentes aceleran el acortamiento telomérico al dañar el ADN en general o a los telómeros en particular; así, afectan potencialmente a la salud y la longevidad del organismo.

En esta revisión, el autor investigó los factores asociados con el estilo de vida que pueden impactar de manera negativa sobre la salud y la longevidad de un ser humano al acelerar el acortamiento telomérico, así como aquellos que parecen proteger a los telómeros.

Estructura y función de los telómeros

Para cumplir la función protectora del genoma, el ADN telomérico se asocia con las proteínas de unión a telómeros, en tanto que un bucle mediado por TRF2 protege los extremos de los cromosomas de la degradación exonucleolítica; también, parece desempeñar un papel en la síntesis del ADN al rellenar los espacios en la recombinación homóloga.

El acortamiento telomérico sucede en cada replicación del material genético; sin embargo, ciertos tipos celulares, como algunas células hematopoyéticas y germinales, ejercen una actividad de telomerasa que posibilita el alargamiento de sus telómeros. Estas telomerasas también están activas en la mayoría de los cánceres, aunque algunas líneas inmortalizadas y determinados tumores mantienen la extensión de su ADN telomérico mediante mecanismos alternativos.

La telomerasa interactúa con las proteínas de la familia de la recombinasa y con inhibidores de la recombinación homóloga para reducir la longitud telomérica en células tumorales con actividad telomerasa positiva. Esto sugiere que la reparación de la recombinación está conectada estrechamente con el mantenimiento de los telómeros.

Acortamiento telomérico, cáncer y envejecimiento

Las células diploides sanas tienen una duración de vida limitada por la longitud de sus telómeros; por ejemplo, se estima que los hepatocitos humanos pierden cerca de 55 pares de bases por año y se informaron tasas similares para las células de la mucosa gástrica. También existen biomarcadores de disfunción telomérica y daño al ADN, las proteínas statmina y EF-1a. Estos biomarcadores aumentan con la edad y las enfermedades asociadas con el envejecimiento. Además, el acortamiento telomérico se acelera en enfermedades genéticas, como la disqueratosis, que se asocia con la aparición temprana de trastornos relacionados con la edad. Se ha informado que, en los pacientes con telómeros cortos, aumenta la mortalidad relacionada con enfermedades cardíacas e infecciosas. A nivel celular, esta situación se refleja en la senescencia, la apoptosis y la transformación oncogénica. Por este motivo, el acortamiento telomérico es un factor determinante de la salud en general, la longevidad y la tasa de envejecimiento.

La tasa de acortamiento telomérico general en seres humanos es de 24.8 a 27.7 pares de bases por año. Esta tasa se ve afectada por factores genéticos, epigenéticos, ambientales, el nivel socioeconómico, el ejercicio, el peso corporal y el tabaquismo. La tasa de pérdida de ADN telomérico no difiere con el sexo. Ciertos hábitos de vida poco saludables, como el sedentarismo, la obesidad, una dieta inadecuada y el tabaquismo, incrementan la pérdida de telómeros y se asocian con la aparición de enfermedades crónicas no transmisibles, como diabetes, enfermedad cardiovascular, aumento del riesgo de cáncer y osteoporosis. Por ejemplo, los pacientes con ADN telomérico más corto que la media tienen un riesgo 3 veces mayor de infarto de miocardio. Además, al comparar este parámetro en la ancianidad, los pacientes con una menor longitud telomérica tienen una tasa de mortalidad mucho mayor.

El acortamiento telomérico también puede inducir inestabilidad genómica al mediar la fusión intercromosómica, lo que parece contribuir a la estabilización telomérica y la aparición de cáncer. La inhibición de los mecanismos de mantenimiento de los telómeros induce el envejecimiento celular y la apoptosis en las células tumorales.

Impacto ambiental, laboral y del estrés sobre la longitud telomérica

La longitud de los telómeros en los leucocitos se evaluó en trabajadores “de cuello blanco” y oficiales de tráfico expuestos a la polución. El grado de exposición a la polución se evaluó con base en los niveles de benceno y tolueno. Los telómeros de los oficiales de tráfico fueron más cortos dentro de cada grupo etario respecto de los sujetos que trabajaban en oficinas. Asimismo, los linfocitos de operadores de hornos industriales con carbón mineral, expuestos a hidrocarburos policíclicos, tuvieron telómeros significativamente más cortos y mayor daño en el ADN e inestabilidad genética. También, se observó hipometilación del promotor de p53, que induce la expresión de p53 y la inhibición del crecimiento o la inducción de la apoptosis. La reducción de los telómeros se asocia con el aumento en el riesgo de cáncer, y esta población tiene riesgo alto de cáncer de pulmón.

Además, el estrés se asocia con el incremento en la liberación de hormonas glucocorticoides, que reducen los niveles de las enzimas antioxidantes y pueden aumentar el daño oxidativo al ADN y la velocidad del acortamiento telomérico. Se observó que, en las mujeres expuestas a estrés diario, aumenta la presión oxidativa, se reduce la actividad de la telomerasa y los telómeros son más cortos en las células mononucleares sanguíneas en comparación con un grupo control. La diferencia en la longitud telomérica observada equivalió aproximadamente a 10 años de vida, lo que indica que el estrés aumenta el riesgo de aparición temprana de enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

Impacto de la dieta, las restricciones alimentarias y el ejercicio

En una amplia cohorte de mujeres se observó que la longitud telomérica en los leucocitos se asocia con diversos factores del estilo de vida; por ejemplo, el largo de los telómeros se correlaciona positivamente con la ingesta de fibra y se asocia de manera negativa con la circunferencia de la cintura y el consumo de ácidos grasos insaturados, como el ácido linoleico. La reducción en la ingesta de proteínas incrementa la longevidad: una reducción del 40% en el consumo de proteínas aumentó un 15% el período de vida de los animales de laboratorio. Estos hallazgos explican, al menos parcialmente, la mayor expectativa de vida de las personas japonesas, asociada con una dieta reducida en proteínas y alta en hidratos de carbono.

En cuanto al consumo de antioxidantes, se halló que una dieta rica en ácidos grasos omega-3 se asocia con la disminución de la tasa de reducción telomérica. En un estudio de 5 años se verificó una correlación inversa entre los niveles de estos nutrientes y la tasa de acortamiento de esta región del genoma. De igual manera, las mujeres que consumen una dieta rica en vitamina E, C y betacaroteno tienen telómeros más largos y menor riesgo de cáncer de mama.

La restricción alimentaria tiene un impacto beneficioso sobre la salud y la longevidad. En animales, se demostró que la restricción de acceso a los alimentos disminuyó la tasa de crecimiento, la carga oxidativa y el daño al ADN, lo que mantuvo a los animales en un estado de juventud que incrementó su período de vida hasta un 66% y retrasó la aparición de enfermedades asociadas con la edad. Se registraron resultados similares en animales sujetos a restricción proteica; los telómeros de sus células renales fueron más largos respecto de aquellos alimentados sin restricciones. Dado que el estrés oxidativo puede incrementar las tasas de acortamiento telomérico, su reducción mediante la restricción alimentaria preservaría los telómeros y los componentes celulares en general.

La duración del ejercicio también ejerce un impacto positivo, dado que tiene una correlación inversa con la expresión de p16, un marcador de envejecimiento celular, y el daño al ADN, en general, y al ADN telomérico, en particular. El ejercicio también se asocia con el aumento en la actividad de la telomerasa y la supresión de las proteínas proapoptóticas en ratones. Se hallaron resultados similares en seres humanos: los leucocitos de los atletas tienen telómeros más largos que los de los sujetos que no realizan actividad física; esto parece deberse a la reducción en el estrés oxidativo y al aumento en la expresión de las proteínas estabilizadoras de los telómeros.

Conclusiones

Los telómeros se acortan con la edad, lo que produce senescencia celular y apoptosis, que se asocian con inestabilidad genómica y oncogénesis y con aumento en el riesgo de infecciones y enfermedades cardiovasculares. La velocidad del acortamiento telomérico es importante para la salud y el envejecimiento. Los factores asociados con el estilo de vida, como el tabaquismo, el sedentarismo, el estrés, la obesidad y una dieta poco saludable, incrementan el estrés oxidativo y la tasa de acortamiento de los telómeros.

Especialidad: Bibliografía - Nutrición