Antioxidantes como Coadyuvantes en el Tratamiento de la Hipertensión Arterial

• AUTOR : Sorriento D, De Luca N, Trimarco B, Iaccarino G
• TITULO ORIGINAL : The Antioxidant Therapy: New Insights in the Treatment of Hypertension
• CITA : Frontiers in Physiology 21(9):1-11, Mar 2018
• MICRO : Los radicales libres desempeñan un papel fisiológico en la regulación de la vasculatura, aunque su desequilibrio puede provocar daño celular y tisular asociado con numerosas enfermedades.

Consecuencias fisiopatológicas del estrés oxidativo/nitrosativo

Las especies reactivas de oxígeno (ERO) se originan por la reducción del oxígeno mediante varios pasos secuenciales que involucran al anión superóxido (O2-), el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo. Las ERO se producen en las organelas celulares, la membrana plasmática y el citosol, por acción de las enzimas involucradas en el metabolismo celular, como la óxido nítrico sintasa, las isoformas de la NADPH oxidasa (NOX), la xantina oxidasa, las peroxidasas, las lipooxigenasas y las ciclooxigenasas, la mieloperoxidasa y la glucosa oxidasa. Además, la contaminación aérea, el tabaquismo, la radiación, los agentes químicos presentes en los alimentos y los fármacos, los metales pesados, los solventes y los pesticidas también pueden generar ERO.

El O2- es la ERO más común. Se genera por la cadena de transporte de electrones y, a su vez, provoca H2O2 por dismutación. En presencia de cationes metálicos y de O2-, este anión genera el radical hidroxilo (HO·), muy reactivo y con gran capacidad de generar daño intracelular.

Las especies reactivas de nitrógeno (ERN) se generan a partir del óxido nítrico (NO). A su vez, esta sustancia se produce a partir de la arginina por la NO sintasa. El NO desempeña un papel importante en la homeostasis como vasodilatador y neurotransmisor. Si bien es un radical libre, no es reactivo a menos que actúe con O2-; en este caso, se forma el radical peroxinitrito (ONOO-), que genera HO·.

En la mitocondria, el NO compite con el oxígeno por el centro binuclear del citocromo C y aumenta la producción de radicales libres en general.

Tanto las ERO como las ERN cumplen un papel como mensajeras en los procesos fisiológicos, con un equilibrio entre los antioxidantes y las sustancias oxidantes. Cuando la sobreproducción de ERO y ERN altera este equilibrio se produce estrés oxidativo y nitrosativo, con el consiguiente daño a las estructuras celulares y subcelulares.

Papel de las ERO/ERN en la etiología de la hipertensión

La hipertensión arterial es una enfermedad multifactorial y, por esta razón, es compleja la determinación de su causa principal. Involucra factores como el tabaquismo, la dieta, la genética, los antecedentes familiares y las enfermedades preexistentes. El estrés oxidativo y nitrosativo es una característica frecuente en los pacientes con desórdenes hipertensivos, aunque no existe consenso respecto de si son su causa o la consecuencia. La información experimental obtenida in vitro e in vivo sugirió que las ERO/ERN activan mecanismos moleculares que, a su vez, aumentan la presión arterial. En estudios in vitro se documentó que diversos tipos celulares del sistema vascular producen ERO, como las células endoteliales, las células musculares lisas, los fibroblastos y los adipocitos perivasculares. La fuente principal de ERO es la NOX, que altera la función mitocondrial y provoca estrés oxidativo. Además, la angiotensina II activa a esta enzima. Asimismo, el estrés oxidativo reduce la producción de NO y la actividad de la NO sintasa, lo que provoca disfunción endotelial, en tanto que la peroxidación lipídica agrava esta situación. Las ERO también afectan diversos procesos fisiológicos del endotelio y provocan apoptosis, angiogénesis e inflamación. En este último proceso, la producción de factores proinflamatorios y proateroescleróticos causa apoptosis debido al aumento de la permeabilidad mitocondrial y la liberación de citocromo C al citosol. Los antioxidantes previenen esta situación. Asimismo, el aumento de la expresión de los factores de adhesión endotelial depende de las ERO, lo que genera la adhesión de las células inflamatorias. La angiogénesis dependiente de las ERO está asociada con la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF por su sigla en inglés) que, a su vez, se relaciona con el aumento del H2O2 en las células musculares lisas y las células endoteliales. Se identificaron mecanismos novedosos de angiogénesis independientes de VEGF y dependiente de las ERO.

Respecto de la información obtenida in vivo, se emplearon modelos animales de hipertensión espontánea, con infusión de angiotensina II, hipertensión renovascular y relacionada con la obesidad, entre otros. Estos trabajos asociaron al estrés oxidativo con mecanismos de hipertensión y daño vascular y a órganos. También, confirmaron que el aumento de la ERO endotelial es revertido por la superóxido dismutasa.

Existe información experimental obtenida en pacientes del papel que desempeñan las ERO. El tratamiento con angiotensina II produce ERO en las células musculares lisas obtenidas de pacientes hipertensos. Además, en esta población se verifica una asociación entre la presión arterial y los marcadores de estrés oxidativo, como el malondialdehído, los isoprostanos F2, la reducción del glutatión y la 8-oxo.7,8-dihidro-2’-desoxiguanosina.

Hipertensión y terapia antioxidante

Dada la función de las ERO y las ERN en esta enfermedad, el tratamiento con antioxidantes parece ser una estrategia viable contra el estrés oxidativo en pacientes hipertensos; de hecho, su uso se demostró en modelos animales de hipertensión. La administración de lazaroid, un captador de ERO, en ratas espontáneamente hipertensas aumentó la vida media del NO y disminuyó la presión arterial. Con la N-acetilcisteína y el allopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa, se obtuvieron resultados similares.

Además, se observaron hallazgos promisorios con los péptidos que reducen la resistencia vascular, aumentan el efecto antioxidante y disminuyen la presión arterial, como la proteína gp91ds. Este péptido inhibe el ensamblaje de la NOX y reduce la producción de superóxido. Además, aumentó la biodisponibilidad del NO. Sin embargo, el tratamiento con antioxidantes no tuvo la eficacia esperada en la práctica clínica y la bibliografía al respecto informó resultados discutibles.

Dado que la hipertensión es una enfermedad compleja, de etiologías muy diferentes, con diversos factores de riesgo relacionados con el estilo de vida, la genética y las comorbilidades, el papel del estrés oxidativo y las ERO/ERN parece distinto en cada paciente. Además, la eficacia de los antioxidantes parece verse alterada debido a la interacción farmacológica. Por ejemplo, la vitamina C disminuye la presión arterial sistólica y diastólica mediante la desregulación de la NOX y el aumento en la expresión de la NO sintasa. Sin embargo, al administrarla con polifenoles aumenta la presión arterial y, al emplearla con otros antioxidantes, como el zinc, el beta caroteno y la vitamina E, produce un descenso moderado de la presión arterial.

Esta revisión se enfocó en la vitamina D, dado que se demostró que su deficiencia se asocia con hipertensión. Los autores también describieron la actividad antioxidante de algunos antihipertensivos.

Vitamina D

La actividad antihipertensiva de la vitamina D ha atraído la atención de la comunidad médica. Este nutriente es sintetizado por la piel en presencia de luz ultravioleta a partir del 7-dehidrocolesterol, para ser metabolizado a 25-hidroxivitamina, su intermediario, primero por el hígado y después por la 1-alfa hidroxilasa, para generar 1,25-hidroxivitamina D3, su forma activa. Los niveles plasmáticos de esta sustancia son regulados mediante la homeostasis del calcio y la hormona paratiroidea (PTH).

Gran parte de la población presenta deficiencia o insuficiencia de vitamina D, condición que se asocia con riesgo cardiovascular. La deficiencia puede deberse tanto a una baja exposición solar, para la prevención de los melanomas, como a la ingesta reducida de alimentos que contienen este nutriente.
Se observó una asociación entre los niveles séricos bajos de vitamina D y la hipertensión. Los ratones con deficiencia de la enzima 1-alfa hidroxilasa tienen presión arterial alta e hipertrofia ventricular izquierda. Los mecanismos mediante los cuales la vitamina D actúa sobre la presión arterial son diversos, pero se observó que disminuye la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, modula la función endotelial y regula el estrés oxidativo vascular. En estudios clínicos se demostró una relación dosis-respuesta inversa entre la concentración sérica de vitamina D3 y la presión arterial o la actividad de la renina en pacientes hipertensos, o con presión arterial normal. Por este motivo, se considera que el empleo de suplementos puede ejercer un efecto beneficioso en los pacientes hipertensos; además, se demostró que su administración mejora la hipertrofia ventricular derecha en ratas espontáneamente hipertensas, en tanto que algunos estudios clínicos señalaron que disminuye la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial y reduce el riesgo de hipertensión gestacional en embarazadas. Sin embargo, otros estudios no pudieron comprobar la eficacia de la vitamina D en esta enfermedad. Esto se debe a las variables de la población relacionadas con los niveles de deficiencia, presión arterial y PTH y sexo y edad; en particular, se hallaron diferencias entre etnias y sexos. Dado que la vitamina D se correlaciona con el aumento de la PTH, este marcador parece útil para seleccionar pacientes sensibles al tratamiento con esta vitamina y, así, identificar la población óptima para realizar ensayos clínicos.

Antihipertensivos con propiedades antioxidantes

Los beta bloqueantes, como el propranolol, el nebivolol, el carvedilol y el celiprolol, tienen propiedades reductoras del estrés oxidativo y, además, inhiben la activación de los receptores beta adrenérgicos. El propranolol inhibe el estrés oxidativo y reduce la peroxidación lipídica tisular. El carvedilol reduce la peroxidación lipídica en pacientes con insuficiencia cardíaca porque atrapa las ERO. El celiprolol reduce la generación de anión superóxido y mejora la función endotelial en pacientes hipertensos. Sin embargo, no todos los beta bloqueantes ejercen este efecto; así, el atenolol no tiene actividad antioxidante en las células endoteliales.

A nivel molecular, el bloqueo de los receptores beta adrenérgicos reduce la producción de ERO en el miocardio, aunque algunos fármacos ejercen una acción antioxidante directa; por ejemplo, el nebivolol aumenta los niveles de NO y la expresión de la NO sintasa y reduce la de la NOX. El carvedilol inhibe la sobrecarga de calcio intracelular producida por los productos de peroxidación lipídica, en tanto que el celiprolol reduce significativamente la presión arterial y mejora la remodelación del ventrículo izquierdo inducida por hipoxia en ratones.

La amlodipina es un bloqueante de los canales de calcio con propiedades antioxidantes demostradas. El enalapril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, disminuye la expresión de los marcadores del estrés oxidativo en ratas espontáneamente hipertensas y diabéticas. También se documentaron mejoras similares en pacientes hipertensos tratados con enalapril por 3 meses.

Conclusiones

Si bien la investigación básica y los ensayos en animales sugirieron que la terapia antioxidante parece eficaz en el tratamiento de la hipertensión, en estudios clínicos se obtuvieron resultados discutibles; esto se debe a la complejidad de la señalización de las ERO/ERN en pacientes con comorbilidades, la vida media de los agentes antioxidantes estudiados, las interacciones farmacológicas y la heterogeneidad de los pacientes incluidos en los estudios. Hasta el momento, las únicas drogas con mecanismo antioxidante de acción y eficacia clínica son los beta bloqueantes, excepto el atenolol. La vitamina D parece una alternativa promisoria, aunque deben tenerse en cuenta otros factores adicionales a nivel sérico al momento de evaluar pacientes.

Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología