Inhibidores del Cotransportador de Sodio-Glucosa Tipo 2

• AUTOR : Wilding J
• TITULO ORIGINAL : The Role of the Kidney in Glucose Homeostasis in Type 2 Diabetes: Clinical Implications and Therapeutic Significance Through Sodium Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors
• CITA : Metabolism: Clinical and Experimental 63(10):1228-1237, Oct 2014
• MICRO : Un estudio realizado en el Reino Unido buscó detallar el papel de la homeostasis renal de la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 y la influencia de los inhibidores del cotransporte sodio-glucosa tipo 2 en estos casos. Los autores consideran que este grupo de fármacos serán agentes valiosos para el tratamiento de estos pacientes.

Introducción

La diabetes tipo 2 (DBT2) es una enfermedad crónica asociada con la obesidad y con la aparición progresiva de hiperglucemia. El aumento en la grasa corporal se relaciona con la resistencia a la insulina a nivel muscular y hepático, particularmente si este exceso se deposita en tales tejidos.

El páncreas inicialmente logra compensar esta resistencia al producir más insulina, pero en la diabetes existe insuficiencia progresiva de las células beta, lo que provoca intolerancia a la glucosa y DBT2. Otros múltiples mecanismos intervienen en distintas vías metabólicas y órganos y contribuyen a la aparición de esta enfermedad. Por este motivo, es importante comprender la patología de la DBT2 y el papel de los riñones en mantener la homeóstasis, tanto en condiciones de normalidad como patológicas.

El presente estudio buscó analizar el papel de los riñones en regular la gluconeogénesis y la utilización de la glucosa, y de qué manera esto se ve perturbado en la DBT2.

Gluconeogénesis renal en el estado preabsortivo

Durante el ayuno, el riñón de los pacientes sanos contribuye en un 20% a 25% del total de la glucosa liberada a la circulación mediante gluconeogénesis, mientras que el hígado es responsable del restante porcentaje mediante glucogenólisis y gluconeogénesis.
La gluconeogénesis renal ocurre predominantemente en el túbulo proximal en la corteza renal y está regulado mediante la insulina y las catecolaminas. La insulina induce la gluconeogénesis de manera directa y, además, disminuye la disponibilidad de sustratos gluconeogénicos como el lactato y la glutamina, entre otros.
La adrenalina estimula la gluconeogénesis renal y la liberación de glucosa renal, inhibe la secreción de insulina y aumenta el depósito de sustratos gluconeogénicos.
En pacientes con DBT2, tanto la liberación renal como hepática se ve aumentada en función del incremento de la gluconeogénesis, en donde es el riñón el que aumentaría significativamente más que el hígado (300% vs. 30%).

Liberación renal de glucosa en el estado posprandial

La gluconeogénesis renal aumenta durante el período posprandial, lo que representa una liberación de glucosa a nivel renal que se duplica en el transcurso de 4.5 horas del período posprandial.

Se ha demostrado que este aumento en la liberación de glucosa durante este lapso es hasta 30% superior en pacientes con DBT2, en comparación con los sujetos sanos. Esto se debería al incremento de la liberación endógena de glucosa, en la cual el 40% de esta liberación ocurriría a nivel renal.
La liberación de glucosa renal está regulada por la insulina, por lo que en estado de insulinorresistencia el mecanismo de inhibición de liberación de la glucosa disminuye. Por otro lado, podría haber un aumento de la reabsorción renal por incremento de transportadores renales de glucosa (GLUT).

Transporte renal de glucosa

Los riñones cumplen una función clave en el metabolismo de la glucosa, al filtrar entre 160 y 180 g de glucosa por día, para luego ser reabsorbidos a nivel del túbulo proximal. Esta reabsorción ocurre mediante cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT, por su sigla en inglés) y GLUT.

La energía empleada para el cotransporte activo de sodio-glucosa deriva de un gradiente electroquímico mediado por sodio y se mantiene mediante el transporte de iones de sodio intracelular a través de bombas de sodio-potasio ATPasas ubicadas a nivel de la membrana basolateral.

Los GLUT, por otro lado, se unen a la glucosa induciendo un cambio en su conformación que permite un transporte pasivo de esta sustancia.
El SGLT-2 tiene alta capacidad y baja afinidad, y es responsable de la mayor parte de la reabsorción renal, y asocia el transporte de sodio y glucosa en una relación 1 a 1 a nivel del túbulo proximal, para luego la glucosa ser reabsorbida por el GLUT-2. La glucosa restante es reabsorbida por el SGLT-1, ubicado en el túbulo proximal a nivel distal, y la glucosa luego es reabsorbida por GLUT-1.

Reabsorción de la glucosa a nivel renal y umbral renal de excreción de glucosa

En condiciones de normalidad, casi toda la glucosa filtrada es reabsorbida a nivel tubular renal. Sin embargo, cuando la carga de glucosa excede la capacidad máxima de reabsorción, este exceso es eliminado por orina. El umbral renal para la excreción de la glucosa es la concentración de glucosa plasmática que excede la capacidad de reabsorción máxima de glucosa tubular; por debajo de esta, la glucosuria es mínima.

Esta capacidad de reabsorción máxima de glucosa a nivel tubular podría, además, estar elevada en pacientes con diabetes, lo que contribuiría a empeorar la hiperglucemia. Esta reabsorción tubular aumentada puede deberse al aumento en la expresión o actividad de GLUT, de los SGLT-2 o bien de los GLUT-2.
Un estudio aisló células tubulares de pacientes con DBT2 e individuos sanos, y reveló un aumento de los niveles de ARN mensajero, GLUT-2 y SGLT-2, en relación con el grupo control.

El incremento en la reabsorción tubular en pacientes con DBT2 conlleva a un aumento en el flujo sanguíneo de glucosa, lo que exacerba la hiperglucemia.

Defectos genéticos en el transporte renal de la glucosa

Existen mutaciones específicas en los genes del SGLT que pueden resultar en glucosuria. La malabsorción de glucosa-galactosa es una afección rara causada por mutaciones del SGLT-1, en la cual, por incapacidad de absorber azúcares, las células epiteliales del tracto gastrointestinal acumulan estos productos y generan síntomas como diarrea y deshidratación en el período neonatal. La glucosuria en estos pacientes es, en general, leve o ausente, dado que este cotransportador no tiene una gran influencia en la reabsorción de glucosa renal.
La glucosuria renal familiar es una enfermedad rara, recesiva, que resulta de las mutaciones del gen asociado con el SGLT-2. La forma heterocigota de este trastorno se caracteriza por glucosuria de 0 a 10 g por día, y es generalmente asintomática. La presentación homocigota se presenta con glucosuria de hasta 200 g por día, pero es más infrecuente.

Inhibidores del SGLT-2 para el tratamiento de la DBT2

La canagliflozina es un inhibidor del SGLT-2 que disminuye los valores de glucosa plasmática al reducir la reabsorción de glucosa filtrada en pacientes con DBT2. Tiene 150 veces más afinidad por este cotransportador tipo 2 que por el tipo 1. El tratamiento con canagliflozina ha demostrado disminuir, en una media de 24 horas, el umbral renal de excreción de glucosa de manera dependiente de la dosis, con una inhibición máxima de 60 mg/dl en sujetos sanos y de entre 70 y 90 mg/dl en pacientes con DBT2. Otros estudios han demostrado que la canagliflozina reduce de manera significativa los valores de hemoglobina glucosilada y la glucemia en ayunas, tanto como monoterapia o asociada con otros fármacos. La excreción de glucosa implica pérdida de calorías, lo que correlaciona con el efecto de este fármaco en la disminución ponderal.
La dapagliflozina es un inhibidor del SGLT-2 que ha demostrado reducir el umbral de excreción renal de glucosa y que induciría a la excreción urinaria de glucosa, lo que daría como resultado una disminución de la glucosa plasmática, tanto en individuos sanos como en pacientes con DBT2. Este fármaco ha demostrado, en estudios aleatorizados y controlados, mejoras significativas en cuanto a los niveles de hemoglobina glucosilada y la glucemia en ayunas. También disminuye el peso corporal y la presión arterial al producir diuresis osmótica. Tanto la canagliflozina como la dapagliflozina son bien toleradas en pacientes con DBT2.
Recientes estudios han demostrado que la inhibición del SGLT-2 disminuye la secreción de insulina a nivel plasmático y aumenta los niveles de glucagón. La producción endógena de glucosa se aumenta como resultado de la producción hepática de glucosa, que se encontraría aumentada ante el estímulo del glucagón. Este incremento en la producción endógena de glucosa atenúa la reducción de los niveles de glucosa en ayunas, con lo que se logra la euglucemia. La mejoría en la sensibilidad a la insulina y la función de las células beta observada en la inhibición del SGLT-2 puede estar asociada con la mejoría de la glucotoxicidad causada por la hiperglucemia crónica.

Este estudio apoya los hallazgos de que la inhibición del SGLT-2 reduce la glucemia posprandial y en ayunas, tanto de manera aguda como crónica, con bajo riesgo de hipoglucemia.

Inhibidores del SGLT-2 en la diabetes tipo 1

Algunos estudios sugieren que la dapagliflozina y la empagliflozina pueden proveer beneficios en pacientes con diabetes tipo 1.

Conclusiones

Según los autores, la inhibición de la reabsorción renal de la glucosa y la inducción de la glucosuria con inhibidores del SGLT-2 ha demostrado eficacia y seguridad en pacientes con DBT2. Consideran, además, que este grupo de fármacos serán agentes valiosos para el tratamiento de estos pacientes.

Ref : ENDO.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología