Efectos del Nebivolol y el Bisoprolol sobre la Resistencia Vascular Sistémica

• AUTOR : Brett S, Forte P, Ritter J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of the Effects of Nebivolol and Bisoprolol on Systematic Vascular Resistance in Patients with Essential Hypertension
• CITA : Clinical Drug Investigation 22(6):1-6 2002
• MICRO : En los enfermos con hipertensión arterial, el nebivolol, no así el bisoprolol, disminuye la resistencia vascular sistémica por su acción vasodilatadora, un efecto que explicaría, en parte, su excelente tolerabilidad.

Introducción

El nebivolol es un bloqueante de los receptores beta-1 adrenérgicos altamente selectivo utilizado para el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA). Sin embargo, el fármaco produce otros efectos hemodinámicos asociados con la vasodilatación sistémica. La administración de dosis elevadas en la arteria braquial de sujetos normotensos o de pacientes con HTA induce un aumento del flujo sanguíneo del antebrazo como consecuencia de la vasodilatación dependiente del endotelio. En cambio, el propranolol y el atenolol no generan cambios en el flujo sanguíneo del antebrazo, aun cuando se los administra en dosis altas.

La acción vasodilatadora del nebivolol está mediada por el óxido nítrico (NO, por su sigla en inglés) en la vía endotelial L-arginina/NO. No obstante, los efectos del nebivolol administrado por vía oral durante períodos prolongados podrían no ser iguales a los que se observan luego de la administración intraarterial en dosis altas. El objetivo de este estudio fue evaluar los efectos del tratamiento prolongado con nebivolol, en dosis de 5 mg por día, sobre la resistencia vascular sistémica en pacientes con HTA.

Pacientes y métodos

La investigación, de diseño a doble ciego, aleatorizado y cruzado, se llevó a cabo en una única institución en 15 pacientes de 18 a 70 años con HTA esencial. Se estudiaron los pacientes con HTA que habían recibido tratamiento antihipertensivo durante 6 meses como mínimo o los enfermos con diagnóstico reciente de HTA, en función de los resultados de tres o más registros con valores de presión arterial sistólica (PAS) > 159 mm Hg, presión arterial diastólica (PAD) > 89 mm Hg o presión arterial media (PAM), en el registro ambulatorio de 12 horas, > 89 mm Hg. Se excluyeron los pacientes con HTA secundaria, HTA maligna o acelerada, antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico o ataque isquémico transitorio, enfermedad cardíaca isquémica (angina de pecho o infarto agudo de miocardio), alteraciones de la función hepática o renal, u otras enfermedades importantes (incluidas la diabetes tipo 1 y la insuficiencia cardíaca), como también los que tenían contraindicaciones para el tratamiento con beta-bloqueantes. Durante la visita de rastreo se efectuaron el interrogatorio y el examen físico y se tomaron muestras de sangre para estudios bioquímicos. Después de un período de preinclusión sin tratamiento farmacológico antihipertensivo de 2 semanas de duración, los participantes concurrieron al centro para iniciar el protocolo de estudio. Las mediciones hemodinámicas se realizaron 4 veces en cada sujeto: al inicio, al final de 2 semanas de tratamiento con bisoprolol (10 mg por día por vía oral) o nebivolol (5 mg por día por vía oral), luego de otras 2 semanas sin tratamiento farmacológico y después de transcurridas 2 semanas con el otro beta-bloqueante. Se utilizó un período sin tratamiento de 2 semanas sobre la base de la vida media de eliminación del bisoprolol (10 a 12 horas, sin metabolitos activos) y del nebivolol (de alrededor de 10 horas y 24 horas para la droga madre y los metabolitos, respectivamente). Todos los enfermos reclutados completaron el estudio.

Los pacientes concurrieron al centro por la mañana cada día de análisis y permanecieron en reposo alrededor de 30 minutos antes de las determinaciones. La presión arterial se midió con un esfigmomanómetro según las recomendaciones de la British Hypertension Society. La PAM media se calculó como la PAD más una tercera parte de la presión de pulso; el volumen minuto se estimó por medio de bioimpedancia, se normatizó por área de superficie corporal y se expresó como índice cardíaco en l/min/min2. El índice de resistencia vascular sistémica se calculó a partir de la PAM y el índice cardíaco y se expresó en dinas · s · cm−5 · m2. Se efectuaron cinco determinaciones y se utilizaron los promedios de las últimas tres. En cada control se analizaron los efectos adversos y su gravedad; se tomaron muestras de sangre y de orina para análisis bioquímicos y se realizó un electrocardiograma. Los datos se expresan como media ± error estándar. Las comparaciones se realizaron con análisis de la varianza para mediciones repetidas (SuperANOVA®). Los valores de p < 0.05 se consideraron significativos.

Resultados

La frecuencia cardíaca disminuyó significativamente, respecto de los registros basales, durante el tratamiento con nebivolol y bisoprolol; sin embargo, el descenso sólo fue significativo con el bisoprolol. Con ambos fármacos se obtuvieron disminuciones de la PAS (16 y 13 mm Hg para el bisoprolol y el nebivolol, respectivamente; p < 0.01 en los 2 casos) y la PAD (10 y 9 mm Hg en el mismo orden; p < 0.01 en ambos casos). No se observaron diferencias significativas entre los fármacos en sus efectos sobre la frecuencia cardíaca, la PAS o la PAD.

En cambio, se constató una reducción del índice de resistencia vascular durante el tratamiento con nebivolol, de 208 ± 62 dinas · s · cm−5 · m2 (alrededor de 7%; p < 0.05), un efecto que no se observó durante el tratamiento con bisoprolol (61 ± 102 dinas · s · cm−5 · m2).

La diferencia entre el nebivolol y el bisoprolol fue de alrededor del 5% (p < 0.05). Se comprobó una leve reducción del índice cardíaco durante el tratamiento con bisoprolol (0.3 l/min1/min2; p < 0.05), no así durante el tratamiento con nebivolol. No se registraron efectos adversos ni cambios importantes en las variables bioquímicas y electrocardiográficas, a excepción de la bradicardia.

Discusión

Los efectos del tratamiento con 5 mg de nebivolol y 10 mg de bisoprolol sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca fueron similares; no obstante, los cambios promedio fueron menores con el nebivolol en comparación con el bisoprolol. Estas diferencias podrían ser clínicamente relevantes en los enfermos de alto riesgo con HTA.

Se comprobaron diferencias significativas entre ambos fármacos en la resistencia vascular sistémica y el índice cardíaco. La resistencia vascular sistémica disminuyó alrededor de 7% durante el tratamiento con nebivolol, pero no se modificó con el bisoprolol (cambio promedio, respecto de los valores de inicio, de 0.6%). Los estudios previos en modelos con animales y en seres humanos mostraron que el nebivolol ejerce una acción vasodilatadora.

En voluntarios sanos y en pacientes con HTA, la infusión de nebivolol en la arteria braquial indujo un aumento del flujo sanguíneo del antebrazo, valorado con pletismografía con oclusión venosa. En las mismas condiciones experimentales, la infusión de atenolol no modificó el flujo sanguíneo del antebrazo. Dos trabajos refirieron una disminución de la resistencia vascular periférica durante el tratamiento por vía oral con nebivolol. Se considera que los efectos vasodilatadores del nebivolol dependen de la vía endotelial de L-arginina/NO, ya que la infusión simultánea de L-NMMA, un inhibidor de la NO sintasa, suprime la vasodilatación inducida por el nebivolol. Este fenómeno puede evitarse en presencia de cantidades excesivas de L-arginina.

En un estudio, la administración oral de nebivolol, no así la de atenolol, aumentó la vasodilatación inducida por la acetilcolina en la piel mediante iontoforesis; en otra investigación en pacientes con HTA, el nebivolol aumentó el flujo sanguíneo del antebrazo en respuesta a la infusión de acetilcolina en la arteria braquial. Por lo tanto, la información en conjunto indica que el nebivolol mejora la función endotelial y estimula la producción vascular del NO, un efecto que protege contra la ateroesclerosis.

En el presente estudio, el índice cardíaco disminuyó durante el tratamiento con bisoprolol (7.8% en promedio; p < 0.01), pero no se modificó significativamente con el nebivolol (en 0.6% en promedio), en coincidencia con los trabajos anteriores que refirieron que el nebivolol no reduce el volumen minuto o la fracción de eyección en los sujetos sanos, como tampoco en los pacientes con HTA o insuficiencia cardíaca.

Conclusión

En los enfermos con hipertensión arterial, el nebivolol, no así el bisoprolol, disminuye la resistencia vascular sistémica por su acción vasodilatadora, un efecto que explicaría, en parte, su excelente tolerabilidad.

Ref : FARMA, NEBIX.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología