Resultados Prometedores con Losartán en el Hígado Graso de Etiología No Alcohólica en Pediatría

• AUTOR : Vos M, Jin R, Welsh J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Randomized, Controlled, Crossover Pilot Study of Losartan for Pediatric Nonalcoholic Fatty Liver Disease
• CITA : Pilot and Feasibilty Studies 4(109):1-5 2018
• MICRO : El empleo de losartán durante ocho semanas resultó seguro en niños con hígado graso no asociado con el consumo de alcohol, con disminución en las concentraciones de alanina aminotransferasa y del índice de resistencia insulínica.

Introducción

El hígado graso de etiología no alcohólica (HGNA) es la principal causa de afección hepática en los niños, y su importancia clínica radica en su vinculación con un incremento en las enfermedades cardiovasculares y la diabetes de tipo 2, al demostrarse que los adolescentes con este trastorno presentan marcadores tradicionales de enfermedad cardiovascular, como aumento en los triglicéridos y lipemia posprandial, y una reducción de los valores de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc). Se ha sugerido que el sistema renina-angiotensina estaría involucrado en las vías que desencadenan el daño en el hígado y que desempeñaría un papel central en la patogénesis del HGNA, ya que su bloqueo inhibe la expresión del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), cuyos valores se relacionan con el grado de fibrosis hepática. Es por ello que se propuso al empleo de bloqueantes del receptor de angiotensina (BRA) como un tratamiento nuevo, dado que disminuye las concentraciones de PAI-1 y además mejora la resistencia a la insulina.

Ya que no existen datos sobre el empleo de losartán en niños, los autores diseñaron un estudio piloto, a doble ciego, cruzado y controlado con placebo con el objetivo de probar la eficacia y seguridad preliminares del losartán potásico en pacientes pediátricos normotensos con HGNA.

Métodos

Entre 2013 y 2015 se seleccionaron 12 niños de entre 11 y 19 años, con diagnóstico confirmado mediante biopsia, sin normalización de sus enzimas hepáticas luego de al menos dos meses de tratamiento estándar con modificaciones en sus hábitos de vida –como una dieta más saludable y actividad física–, peso ≥ 62.5 kg, índice de masa corporal (IMC) mayor que el percentil 85 para edad y sexo, antecedentes de HGNA definida o en el límite de acuerdo con la histología según los criterios de la NASH Clinical Research Network, valores de alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 3 veces superior al normal (69 U/l para niñas y 78 U/l para niños), y sin antecedentes de cirrosis, insuficiencia hepática, diabetes, hipotensión, insuficiencia renal o cualquier otra enfermedad crónica con requerimiento de medicación en forma diaria (a excepción de fármacos para el reflujo, las alergias o el asma), fiebre dentro de las dos semanas anteriores al ingreso y cualquier terapéutica antioxidante o suplementos en las cuatro semanas previas a su inclusión. Luego de un período de estabilización de cuatro semanas, los participantes fueron asignados al azar para recibir placebo o 25 mg diarios de losartán en una única toma durante 1 semana y 50 mg diarios durante las siguientes 7 semanas, seguidas de un período de 6 semanas de reposo farmacológico y, con posterioridad, otras 8 semanas con idéntica dosis de losartán o placebo mediante el empleo de un código aleatorio preparado por un estadístico y puesto en un sobre sellado. De esta manera, los niños asignados a losartán en la primera etapa recibieron placebo después del período sin intervención, y viceversa. Se realizaron visitas a las 4, 8, 12, 14, 22 y 28 semanas para monitorización de la seguridad; para la valoración de la eficacia se recolectaron muestras de sangre en ayunas en las semanas 0, 8, 14 y 22. Se aconsejó la continuación de la dieta y la actividad física indicadas por su facultativo tratante, y a los familiares se les proporcionó un tensiómetro automático para el control de la presión arterial en el domicilio, dado el efecto hipotensor del fármaco.

El criterio de valoración primario fue el cambio en las concentraciones de ALT. Una vez finalizado el ensayo se efectuaron pruebas de entrecruzamiento y de arrastre con los valores de ALT y aspartato aminotransferasa (AST) y se determinó el nivel de significación estadística en 0.1.

Resultados

Si bien se incluyeron 12 niños, 9 completaron todas las visitas (67% latinos, media de edad de 13.8 años, puntaje z del IMC de 2.32 y medianas de concentraciones de ALT y AST de 90.0 U/l y 55.3 U/l, respectivamente).

No se determinaron cambios significativos entre los grupos en relación con el peso y el IMC (p > 0.05), ni en la presión arterial dentro y entre los períodos en los cuales recibieron losartán o placebo. La presión arterial sistólica fue de 122.8 ± 11.6 mm Hg y 117.0 ± 16.7 mm Hg antes del período de tratamiento con el fármaco activo y después de este, respectivamente, mientras que, durante el período con placebo, fue de 120.1 ± 8.7 mm Hg y 121.6 ± 5.4 mm Hg, en el mismo orden. Los valores de presión arterial diastólica fueron de 71.6 ± 7.8 mm Hg y 71.4 ± 10.4 mm Hg, antes del tratamiento con losartán y después de este, respectivamente, y de 70.3 ± 6.4 y 71.1 ± 6.1 mm Hg, antes del placebo y después de este, en igual orden.

Se comprobó un mayor descenso en los valores de ALT durante el tratamiento con el BRA, en comparación con el período en el cual recibieron placebo (89% [8 sobre 9] contra 56% [5 de 9], respectivamente). En relación con los valores de AST, para la octava semana de tratamiento con losartán se determinó una disminución en sus valores en el 78% de los niños (7 de 9), a diferencia del 44% (4 sobre el total de 9) durante el período en el que recibieron placebo. En los niños que recibieron inicialmente el fármaco se observó un efecto de arrastre, dado que las concentraciones de ALT continuaron disminuyendo durante el período con placebo, mientras que quienes fueron asignados a placebo durante la primera etapa presentaron valores más elevados de esta enzima al comienzo de la semana 14, cuando iniciaron el BRA.

Asimismo, a la octava semana del período de tratamiento con losartán el 78% mejoró la resistencia a la insulina, según lo calculado mediante el índice HOMA-IR (modelo homeostático para evaluar la resistencia a la insulina), para el cual se utilizó la fórmula: glucemia en ayunas (expresada en mg/dl) × valor de insulina (en mU/l)/405, mientras que durante el período con placebo este porcentaje disminuyó al 44%. No se hallaron diferencias en la concentración de PAI-1, determinado mediante un ensayo de enzimas ligadas a inmunoadsorbentes, entre el valor inicial y el final de cada período de tratamiento, y no se registraron eventos adversos serios durante el ensayo clínico. Los efectos colaterales fueron similares con el empleo del BRA o de placebo.

Discusión

Los autores explican que este fue un informe acotado de un ensayo clínico de fase inicial en el cual se evaluó, de manera preliminar, la eficacia y la seguridad junto con otras variables biológicas, y hallaron que el empleo de losartán resultó ser bien tolerado por los participantes, a pesar de presentar cifras iniciales de presión arterial dentro de un intervalo normal, y que detectaron una tendencia prometedora en relación con la mejoría en la resistencia a la insulina (información similar a la obtenida en pacientes adultos tratados con este BRA) y con las enzimas hepáticas, sin observar cambios en las concentraciones de PAI-1, efecto esperado con el tratamiento con este agente. Se piensa que la mejoría de la resistencia a la insulina se debe a efectos directos sobre el sistema renina-angiotensina en lugar de la supresión del PAI-1.

Dado que este fue un ensayo clínico piloto y de fase IIa, fue intencionalmente corto y con una muestra pequeña de participantes, y debido al diseño cruzado, añaden, se disminuyeron las posibilidades de variabilidad interindividual y se incrementó el poder estadístico del estudio. Sin embargo, explican, detectaron un efecto de arrastre inesperado del losartán en los niños que lo recibieron en la primera etapa del estudio, a pesar del período de reposo farmacológico de 6 semanas, si bien en investigaciones farmacocinéticas previas realizadas en poblaciones pediátricas con este agente el efecto de arrastre no perduró más de dos semanas.

Es por ello que este efecto prolongado sobre la mejora en las concentraciones de ALT, si bien desafortunado para el ensayo clínico, consideran que provee una sólida justificación para evaluaciones y estudios adicionales con este fármaco, dado que la mejoría sostenida en los valores de ALT y de resistencia a la insulina resultan beneficiosas para niños con HGNA, destacan.

Entre las fortalezas del ensayo mencionan que se efectuó un control periódico de la presión arterial y de los niveles de potasio, y que no se informaron efectos secundarios serios en relación con estos parámetros.

Como conclusión, los investigadores destacan que el tratamiento durante 8 semanas con losartán en una población pediátrica normotensa con HGNA fue seguro, con valores de presión arterial estables durante la duración de este, y con una tendencia a la mejoría en la concentración de ALT y del índice de resistencia a la insulina que justifica la realización de ensayos clínicos aleatorizados, de grupos paralelos y con inclusión de más participantes.

Ref : PEDIAT.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría