Ventajas de la Quetiapina en Caso de Depresión

• AUTOR : Ignácio Z, Calixto A, Réus G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Use of Quetiapine in the Treatment of Major Depressive Disorder: Evidence from Clinical and Experimental Studies
• CITA : Neuroscience and Biobehavioral Reviews 86(-):36-50
• MICRO : La quetiapina es un antipsicótico atípico que actúa sobre diferentes tipos de receptores. Su perfil de acciones farmacológicas resulta en un efecto antidepresivo clínicamente notorio, incluso en pacientes con cuadros de depresión mayor, resistente al tratamiento con antidepresivos clásicos.

Introducción y objetivos

El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad psiquiátrica que afecta a individuos de diferentes características sociodemográficas y puede presentarse en comorbilidad con otros cuadros, lo que aumenta su gravedad. A pesar de las numerosas investigaciones disponibles, la resistencia al tratamiento farmacológico es frecuente en pacientes con TDM. Esto indica la importancia de conocer la biología de la enfermedad con el fin de aplicar tratamientos antidepresivos apropiados.

La quetiapina es un antipsicótico atípico que resultó beneficioso en pacientes con TDM que no respondieron en forma adecuada a la administración de antidepresivos. Entre las características de esta droga se destaca que no genera síntomas extrapiramidales graves. Según lo informado, la estructura química de la quetiapina y de su metabolito norquetiapina tiene características en común con ciertos antidepresivos, lo cual parece aportar un efecto antidepresivo a la droga. De hecho, la quetiapina fue aprobada por la Food and Drug Administration para el tratamiento complementario de los pacientes con depresión resistente.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar las características y el papel de la quetiapina cuando se emplea en pacientes con TDM.

Quetiapina y depresión

La eficacia de la quetiapina para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar, trastorno de ansiedad generalizada, trastornos conductuales asociados con la demencia y consumo de drogas se demostró en diferentes estudios. La droga también resulta beneficiosa para mejorar la arquitectura y las características del sueño. Muchos estudios permitieron observar un efecto antidepresivo ante el uso de quetiapina, aun en presencia de resistencia al tratamiento o bipolaridad, síntomas residuales y comorbilidad con trastornos de ansiedad. La monoterapia con 50 mg, 150 mg y 300 mg diarios de quetiapina resultó eficaz en pacientes con TDM y se asoció con mejorías desde el cuarto día de tratamiento. La utilidad de la droga también se verificó en combinación con otros fármacos. Además, se informó una asociación entre el nivel de norquetiapina y los efectos antidepresivos de la droga.

Farmacocinética de la quetiapina

La quetiapina está disponible en formulaciones de liberación prolongada e inmediata. La dosis máxima diaria recomendada es de 800 mg divididos en 2 o 3 tomas. Luego de su administración por vía oral, la quetiapina es absorbida en forma rápida y alcanza su concentración plasmática máxima en 1 a 2 horas. Se une a las proteínas plasmáticas en un 80% y tiene una vida media de eliminación aproximada de 7 horas. El metabolismo sucede principalmente gracias a la acción de la isoenzima CYP3A4 del sistema enzimático citocromo P450, en tanto que la excreción es predominantemente renal. Entre los numerosos metabolitos de la quetiapina, tanto la 7-hidroxiquetiapina como la N-desalquilquetiapina o norquetiapina, tienen actividad farmacológica. No obstante, la norquetiapina es el metabolito principal desde el punto de vista farmacológico. Si bien no se observan cambios farmacocinéticos significativos según el sexo o la edad, los pacientes ancianos pueden requerir dosis menores de la droga, al igual que aquellos con insuficiencia hepática.

Farmacodinamia de la quetiapina

La quetiapina es un antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT2. También actúa con baja potencia sobre los receptores dopaminérgicos D2 y se une con baja afinidad a los receptores D1. Es posible que los efectos de la quetiapina en pacientes con TDM y ansiedad se vinculen con la acción conjunta sobre diferentes receptores. La droga también es agonista parcial 5-HT1A e inhibe al transportador de noradrenalina (NET). La norquetiapina parece estar involucrada en el efecto antidepresivo de la droga. Este metabolito posee afinidad por los receptores histaminérgicos H1, por el NET y por los receptores serotoninérgicos 5-HT1A, 5-HT1E, 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT7, muscarínicos M1, M3 y M5 y alfa1-adrenérgicos. La norquetiapina es agonista 5-HT1A y antagonista 5-HT2A y 5-HT7. Estos mecanismos parecen importantes para el efecto antidepresivo.

El antagonismo 5-HT2A y alfa2-adrenérgico y el agonismo parcial 5-HT1A resultan en el aumento de la liberación de dopamina en la corteza prefrontal provocado por la quetiapina. Este mecanismo parece estar involucrado en la acción antidepresiva porque reduce los síntomas afectivos y cognitivos asociados con el TDM. El antagonismo alfa2-adrenérgico aumenta la neurotransmisión noradrenérgica y contribuye con la acción antidepresiva, al igual que el antagonismo 5-HT2A/2C. El perfil de acción de la droga la convierte en un antipsicótico con acción antidepresiva notoria en comparación con otros antipsicóticos atípicos.

La norquetiapina antagoniza a los receptores 5HT2C, lo cual reduce la actividad GABAérgica inhibitoria sobre las neuronas noradrenérgicas y dopaminérgicas del tronco encefálico. Esto resulta en el aumento de la liberación de dichas aminas en la corteza prefrontal. La acción de la norquetiapina sobre el NET refuerza la neurotransmisión noradrenérgica y contribuye con la acción antidepresiva. El mecanismo de acción de la quetiapina la convierte, según la opinión de algunos autores, en una droga de utilidad para el tratamiento de los pacientes con depresión resistente al tratamiento.

Acciones de la quetiapina

La quetiapina disminuye significativamente el nivel plasmático de adrenocorticotrofina y cortisol en comparación con el placebo; también reduce el nivel de cortisol urinario. Este efecto parece relacionarse, entre otros mecanismos, con el bloqueo de los receptores 5-HT2. En pacientes con TDM, el tratamiento crónico con quetiapina en combinación con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina inhibe la actividad del eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal (HHS); esto no se observó con la monoterapia con escitalopram. En consecuencia, la eficacia de la quetiapina parece superior. Mientras que la actividad del eje HHS regresó a niveles normales luego de 5 semanas de tratamiento con escitalopram, la administración de quetiapina disminuyó la actividad del eje HHS, reducción que se revirtió solo parcialmente luego de 5 semanas. El efecto de la quetiapina sobre el eje HHS parece relacionarse con el antagonismo de los receptores H1, 5-HT2 y alfa1-adrenérgico, que resulta en la disminución de la secreción de cortisol y el aumento de las propiedades antidepresivas de la droga.

La quetiapina también participaría en la regulación epigenética. Según lo informado, la droga parece actuar en forma positiva sobre la desmetilación de las regiones promotoras de genes relacionados con la neurotransmisión GABAérgica en pacientes esquizofrénicos y bipolares. Otros autores hallaron que la quetiapina promueve la hipometilación de la región promotora de diferentes genes, como el que codifica para el transportador de serotonina. La reducción de la actividad transcripcional y la interacción entre el gen y el entorno estresante durante las primeras etapas de la vida pueden favorecer la depresión posterior. La quetiapina disminuyó la actividad de la ADN metiltransferasa, lo cual se asoció con la disminución de la conducta de tipo depresiva en animales expuestos al estrés. Así, los autores indican que la quetiapina interfiere con los mecanismos epigenéticos y es necesario contar con estudios adicionales al respecto.

Los pacientes con TDM presentan un desequilibrio oxidativo, en tanto que los antidepresivos clásicos ejercen una acción antioxidante. El tratamiento con antipsicóticos atípicos, como la quetiapina, parece ejercer efectos antioxidantes en la corteza prefrontal y el hipocampo, con la disminución consiguiente de la peroxidación lipídica. La administración crónica de quetiapina también disminuye el contenido de proteínas carboniladas en la corteza prefrontal; esto coincide con el papel protector de la droga ante el daño proteico en regiones cerebrales involucradas en el TDM. No obstante, es necesario contar con estudios adicionales que permitan correlacionar la acción antioxidante y la acción antidepresiva de la quetiapina.

La disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial afecta la neurogénesis en presencia de TDM y otras enfermedades psiquiátricas. La quetiapina protegería a las células ante el daño inducido por los inhibidores del complejo I. En general, la quetiapina aumenta la actividad de los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria. Estos efectos parecen depender de la dosis y la estructura cerebral considerada. Otro mecanismo sobre el cual actúa la quetiapina es la neuroinflamación, involucrada en la fisiopatología de la depresión y otros trastornos psiquiátricos. La droga inhibe la liberación de óxido nítrico y el factor de necrosis tumoral alfa a partir de las células microgliales activadas, con lo cual uno de sus efectos terapéuticos parece asociarse con la disminución de la neurodegeneración. La quetiapina antagoniza a los receptores H1, lo que resulta en un efecto regulador positivo sobre algunas citoquinas. En consecuencia, la quetiapina también interfiere sobre los procesos inflamatorios involucrados en la neurodegeneración. Otro efecto de la quetiapina es la disminución de la expresión de ciertos genes, con la consiguiente interferencia con procesos fisiológicos deletéreos para la neuroplasticidad, observados en pacientes con TDM.

Tolerabilidad de la quetiapina

Los efectos adverso más frecuentes del tratamiento con quetiapina incluyen la somnolencia, la sedación, los mareos y la xerostomía; no obstante, en general, la droga es bien tolerada. La administración de dosis bajas se asocia con riesgo leve de discontinuación debido a la aparición de efectos adversos, en tanto que el uso de la formulación de liberación prolongada no aumenta significativamente el riesgo de interrupción en comparación con la administración de placebo. En algunos estudios se sugirió que la tolerabilidad al tratamiento con quetiapina depende de la dosis.

En comparación con la risperidona, la quetiapina provoca menos efectos adversos, incluidos los síntomas extrapiramidales. En algunos estudios se informó que la quetiapina puede provocar hepatotoxicidad. Si bien dicho efecto se consideró idiosincrásico, se recomienda evaluar la función hepática ante el uso de quetiapina. Las discrasias sanguíneas se observaron en algunos pacientes tratados con quetiapina, incluidos casos de agranulocitosis, leucopenia y trombocitopenia. El uso de quetiapina también se asoció con la aparición de miocarditis y miopericarditis, aunque con baja frecuencia. Finalmente, si bien la sobredosis con quetiapina no es letal, se recomienda la evaluación minuciosa de los pacientes que consumen drogas y con riesgo de suicidio.

Conclusión

La quetiapina es un antipsicótico atípico con diferentes mecanismos de acción: algunos resultan en una acción antidepresiva eficaz, aun en pacientes con depresión resistente al tratamiento. Además, la droga interfiere con mecanismos fisiológicos relacionados con el estrés crónico y otros factores que pueden culminar en cuadros depresivos con resistencia al tratamiento. Otros efectos de la quetiapina incluyen la acción positiva sobre el equilibrio oxidativo, el metabolismo energético mitocondrial, los mecanismos inflamatorios y los procesos epigenéticos. Los autores concluyen que es necesario contar con estudios adicionales que permitan conocer con mayor detalle dichas acciones de la quetiapina. No obstante, indican que la droga es eficaz para la monoterapia o el tratamiento complementario de los pacientes con depresión que no responden en forma adecuada a los antidepresivos clásicos.

Ref : PSIQ, SEROQUEL.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría