La Esclerosis Múltiple de Inicio en la Niñez Tiene Características Particulares

• AUTOR : Alroughani R, Boyko A
• TITULO ORIGINAL : Pediatric Multiple Sclerosis: A Review
• CITA : BMC Neurology 18(-):1-8, Mar 2018
• MICRO : Los pacientes con esclerosis múltiple de inicio en la niñez suelen tener enfermedad con mayor inflamación y, más frecuentemente, compromiso infratentorial en el momento de inicio. La estrategia diagnóstica, particularmente problemática, debe considerar diversas enfermedades desmielinizantes.

Introducción, objetivos y método

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica, autoinmune, del sistema nervioso central (SNC). Cuando la EM se inicia en la niñez (EM-N) se define antes de los 16 (o los 18) años; se estima que entre el 3% y 10% de los pacientes con EM tiene EM-N, en tanto que, en menos del 1%, la enfermedad aparece antes de los 10 años. Las características clínicas y la evolución de la EM-N difieren de la EM de inicio en la edad adulta; por ejemplo, los niños presentan, con menor frecuencia, EM progresiva primaria o secundaria, y el 98% de los pacientes con EM-N tienen recaídas y remisiones, en comparación con el 84% de los adultos con EM.

Las recomendaciones vigentes establecen que el tratamiento debe iniciarse precozmente; las drogas modificadoras de la enfermedad que se utilizan en la EM-N son las mismas que se indican en los pacientes con EM de inicio en la edad adulta, pero se dispone de muy poca información específica para el tratamiento de la EM en la población pediátrica.

En el presente estudio, los profesionales del grupo científico ParadigMS realizaron una revisión de artículos publicados en Medline, Embase y la base de datos Cochrane, con la finalidad de establecer pautas específicas sobre los factores de riesgo, las variables de la enfermedad y la estrategia diagnóstica y terapéutica de la EM-N. Se revisaron más de 80 estudios con cohortes pediátricas, realizados en las últimas dos décadas, como también los estudios prospectivos o retrospectivos que evaluaron 10 pacientes como mínimo.

Resultados

La EM-N puede presentarse con un amplio espectro de manifestaciones clínicas, entre ellas, neuritis óptica, síntomas sensitivos, del tronco encefálico o cerebelosos y síntomas motores. La evolución de la enfermedad en pacientes de menos de 16 años fue muy similar en poblaciones evaluadas de Italia, Rusia, Francia, los EE.UU. y Kuwait.

El fenotipo de la EM-N difiere del de la edad adulta, ya que los niños habitualmente presentan enfermedad más agresiva al inicio, con síntomas incapacitantes, compromiso polifocal precoz e índice alto de recidivas en el curso temprano de la enfermedad. Sin embargo, los niños tienden a tener resultados más favorables después del primer episodio y progresión más lenta de la enfermedad; en comparación con los adultos, tardan 10 años más para alcanzar la forma de EM progresiva secundaria. La aparición lenta de incapacidad física irreversible parece obedecer a la mayor plasticidad del SNC en los niños y a la mejor recuperación luego de las recaídas. Sin embargo, aunque el período entre el inicio y la aparición de discapacidad grave puede ser prolongado, la incapacidad aparece a edades tempranas, al igual que el daño axonal. En comparación con los adultos con EM, los niños con EM tienen daño axonal agudo más pronunciado en las lesiones inflamatorias desmielinizantes. En un estudio que evaluó a 19 pacientes con enfermedades desmielinizantes (11 con EM y 8 con síndrome clínico aislado [SCA]) se comprobó un aumento significativo, del 50%, del daño axonal agudo en las lesiones desmielinizantes precoces activas en los niños (mediana de 1665 axones positivos para proteína precursora de amiloide [PPA] por mm2, en comparación con 1100 axones positivos para PPA por mm2 en los adultos; p = 0.0455). Además, el número de axones positivos para PPA fue significativamente mayor en el grupo prepuberal (menos de 11 años), respecto de los pacientes de 11 a 17 años (p = 0.0061) y los adultos (18 años o más; p = 0.0044). Los niños también tuvieron con mayor frecuencia lesiones multifocales en T2 en la resonancia magnética (RM). En el 81.8%, la lesión índice tuvo más de 2 cm, en comparación con el 50% de los adultos. La infiltración con células inflamatorias también fue más común en las lesiones observadas en la población pediátrica.

Los niños con EM presentan deterioro cognitivo grave; no obstante, la evolución cognitiva es heterogénea. En un estudio, el 75% de los pacientes presentó deterioro del rendimiento cognitivo después de 2 años de seguimiento.

Prevalencia e incidencia

Las diferencias en la estrategia metodológica, la aplicación de distintos criterios diagnósticos y la edad para considerar EM-N (15 a 18 años) explican las discrepancias entre los estudios en las estimaciones de incidencia y prevalencia, cuyos valores precisos se desconocen; sin embargo, la información en conjunto sugiere que al menos el 5% del total de los pacientes con EM son niños y que entre el 1.7% y 5.6% de la población con EM tiene menos de 18 años. En general, la incidencia es más alta en los pacientes de 13 a 16 años.

Factores de riesgo

La infección por el virus de Epstein Barr (VEB) representa un factor de riesgo de aparición de EM. En un estudio internacional y multicéntrico en 137 pacientes con EM-N asistidos en 17 centros de Norteamérica, América del Sur y Europa se efectuaron estudios serológicos para la detección de infección por diferentes virus. El 86% de los niños con EM (n = 108) presentó anticuerpos indicadores de infección pasada por VEB, de manera independiente de la localización geográfica; este hallazgo se observó solo en el 64% de los controles (p = 0.025). El hazard ratio para EM en el grupo con positividad serológica para infección remota por VEB fue de 2.8, con un intervalo de confianza del 95% de 1.4 a 5.8 (p = 0.005). Solo el título de anticuerpos contra antígenos nucleares de VEB fue más alto en los pacientes con EM, respecto de los sujetos con serología positiva, sin EM (p = 0.003). Ciertos alelos del sistema mayor de histocompatibilidad (por ejemplo, HLA DRB1 1501) también representan factores de riesgo de aparición de EM.

Historia natural de la enfermedad

En 2 estudios con cohortes pediátricas (Moscú, n = 67 casos; Vancouver, n = 116 casos) se comparó la historia natural de la EM respecto de una cohorte histórica de adultos con la enfermedad. El riesgo de progresión se determinó con la Expanded Disability Status Scale (EDSS). El riesgo del 50% de alcanzar los niveles 3 y 6 en la EDSS fue de 23 y 28 años, respectivamente, luego del inicio de la enfermedad, en comparación con 10 y 18 años en el grupo de comparación.

En un estudio de población, prospectivo y longitudinal, en pacientes con EM-N, el intervalo hasta la segunda recaída fue más prolongado en los niños (5 años, en comparación con 2.6 años en adultos; p = 0.04) y la EM progresiva primaria fue menos frecuente (0.9%, respecto de 8.5%; p = 0.003); en los pacientes pediátricos, el intervalo hasta la aparición de EM progresiva secundaria también fue más prolongado (32 años, en comparación con 18 años; p = 0.0001); el mismo fenómeno se observó para la aparición de discapacidad (nivel 4 de la EDSS: 23.8 años, en comparación con 15.5 años; p < 0.0001; nivel 6 de la EDSS: 30.8 y 20.4 años en el mismo orden; p < 0.0001; y nivel 8 de la EDSS: 44.7 y 39 años; p = 0.02); no obstante, la incapacidad apareció entre 7 y 12 años antes en la EM-N, respecto de la EM de inicio en la edad adulta.

Índice de conversión. Los niños con SCA tienen mayor riesgo de presentar EM, en comparación con los pacientes con encefalomielitis aguda diseminada como diagnóstico inicial. El sexo femenino, el compromiso del tronco encefálico o de los hemisferios y los criterios de Callen en la RM predicen el diagnóstico de EM.

Una segunda recaída, el compromiso del tronco encefálico o del cerebelo y la disfunción cerebral al inicio, como también el SCA multifocal, predicen fuertemente la aparición de EM. Ciertos hallazgos en la RM también representan factores de riesgo de aparición de EM en niños con SCA. En un metanálisis de 14 estudios con niños que presentaron neuritis óptica, los pacientes de más edad y aquellos con alteraciones en el cerebro, verificadas en la RM en el momento de presentación de la enfermedad, tuvieron riesgo más alto de EM.

Discusión

Según los datos de un programa de Francia y Bélgica, los niños con EM alcanzan la progresión secundaria y la incapacidad aproximadamente 10 años antes respecto de los sujetos con EM de inicio en la edad adulta, a pesar de la progresión más lenta hacia la incapacidad irreversible.

La gravedad de las recidivas y la incapacidad residual predicen enfermedad más agresiva en la EM-N. En un estudio retrospectivo en 105 pacientes con inicio de la EM o de un SCA antes de los 18 años, el compromiso del nervio óptico se asoció con un evento desmielinizante inicial más grave, a su vez, relacionado con recuperación incompleta; además, la recuperación incompleta luego de un primer evento anticipó la recuperación incompleta de un segundo evento.

Criterios diagnósticos

Los criterios del Pediatric International Study Group son los que se aplican con mayor frecuencia, debido a que clasifican mejor los diversos síndromes desmielinizantes adquiridos que pueden ser la primera manifestación clínica de la EM-N. La clasificación de 2007, actualizada en 2013, incluye la EM pediátrica, la neuritis óptica, la mielitis transversa, el SCA, la neuromielitis óptica y la encefalomielitis aguda diseminada.

Diagnóstico diferencial

La diseminación en tiempo y espacio es un hallazgo característico de la EM en los adultos. En los niños, los casos más atípicos y la menor edad de inicio son factores que obligan fuertemente a considerar diagnósticos alternativos. La EM debe distinguirse de la encefalomielitis aguda diseminada, la neuromielitis óptica, el lupus eritematoso sistémico, la neurosarcoidosis, el síndrome de Sjögren, las leucodistrofias, los síndromes metabólicos hereditarios y las encefalitis o meningoencefalitis de etiología infecciosa, entre otros diagnósticos diferenciales. Existen diversos signos de alerta para predecir la evolución de un evento desmielinizante inicial a EM; entre ellos, se destacan la encefalopatía y la hipertermia, la progresión desde el inicio, el compromiso del sistema nervioso periférico o de otros órganos, la ausencia de inmunoglobulina G oligoclonal en el líquido cefalorraquídeo (solo la mitad de los niños con EM presenta esta alteración, una frecuencia inferior a la de los adultos) y el aumento significativo de proteínas o glóbulos blancos en el líquido cefalorraquídeo. La RM es muy útil para diferenciar la EM-N de la encefalomielitis aguda diseminada.

Drogas modificadoras de la enfermedad

En niños y adolescentes con EM es importante el inicio precoz del tratamiento con drogas modificadoras de la enfermedad. De hecho, entre el 85% y 90% de los pacientes tienen EM activa recidivante. Los índices de recaída son altos en las primeras fases de la enfermedad y se correlacionan con pronóstico desfavorable; además, el intervalo entre las recaídas y la incapacidad acumulada es de corta duración y la discapacidad moderada a grave aparece a edades tempranas. El tejido cerebral muestra inflamación más activa en la EM-N y el deterioro cognitivo es más común en los niños.

El interferón beta y el acetato de glatiramer representan las opciones farmacológicas de primera línea en la EM-N. En los pacientes que no responden favorablemente a estos fármacos se pueden indicar drogas de segunda línea, como natalizumab, fingolimod, mitoxantrona, ciclofosfamida, rituximab o daclizumab. Cabe mencionar, sin embargo, que la información disponible para la población pediátrica es escasa.

Conclusión

La EM-N suele ser mal diagnosticada y, por lo tanto, tratada incorrectamente. Se asocia con características particulares y la evolución difiere de la enfermedad de inicio en adultos. La progresión parece más lenta en la EM-N por la mayor neuroplasticidad en la población pediátrica; sin embargo, la discapacidad moderada a grave se alcanza a edades más jóvenes. Las drogas modificadoras de la enfermedad se deben indicar precozmente en el curso de la enfermedad para reducir el daño axonal secundario a la inflamación. Aunque los estudios multicéntricos abiertos refirieron que la eficacia y la seguridad del interferón beta, el acetato de glatiramer y el natalizumab parecen similares a las de estos fármacos en los adultos con EM, se requieren estudios prospectivos a gran escala para conocer la eficacia y la seguridad de estos agentes en los niños con EM, sobre todo en aquellos con enfermedad más activa o con evolución agresiva.

Ref : NEURO, PEDIAT.

Especialidad: Bibliografía - Neurología