Armodafinilo Mejora la Fatiga, la Calidad de Vida y Otros Síntomas Asociados a la Transición Menopáusica

• AUTOR : Meyer F, Freeman M, Joffe H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Armodafinil for Fatigue Associated with Menopause: An Open-Label Trial
• CITA : Menopause 23(2):209-214, Feb 2016
• MICRO : La fatiga es uno de los síntomas más prevalentes en la perimenopausia y afecta la calidad de vida; sin embargo, está poco estudiado. El fármaco armodafinilo se ha aprobado para el tratamiento de la fatiga asociado a otras condiciones clínicas. El presente estudio evalúa su eficacia en el tratamiento de la fatiga asociada a la transición menopáusica.

Introducción y Objetivos

Junto con los sofocos, la fatiga es uno de los síntomas menopáusicos más prevalentes; afecta alrededor del 50% de las mujeres que transitan esta etapa y se relaciona fuertemente con una disminución de la calidad de vida. Si bien se han estudiado ampliamente otros síntomas de la perimenopausia, la fatiga no relacionada con otras condiciones clínicas, como el insomnio y la depresión, ha sido escasamente investigada.

El fármaco armodafinilo es un estimulante del sistema nervioso central que genera desvelo y posee eficacia probada para el tratamiento de la fatiga asociada a narcolepsia, a apnea obstructiva del sueño y a los trastornos por turnos de trabajo nocturnos, entre otros.

El objetivo del presente estudio fue investigar los efectos de armodafinilo sobre la fatiga y la calidad de vida en mujeres perimenopáusicas que experimentan fatiga relacionada con la menopausia.

Pacientes y Métodos

Ensayo clínico realizado entre los años 2011 y 2013. Incluyó mujeres de 40 a 65 años, perimenopáusicas o posmenopáusicas, que estuvieran experimentando fatiga asociada a reducción de la calidad de vida.

Se consideraron criterios de exclusión las mujeres con fatiga asociada a otras causas, como depresión mayor, insomnio moderado a severo, apneas del sueño, narcolepsia, turnos de trabajo nocturno, trastorno bipolar o psicosis, fatiga secundaria a problemas médicos, consumo de sustancias o estimulantes, alcoholismo, ideación suicida, embarazo o lactancia, uso actual o reciente de terapia de reemplazo hormonal, anticonceptivos o medicación prescrita para sofocos o para trastornos psiquiátricos, anormalidades clínicamente significativas en análisis de sangre o contraindicaciones cardiovasculares para el uso de armodafinilo.

Se realizaron procedimientos de rastreo y un registro diario de los sofocos, con información sobre la severidad y la frecuencia del síntoma por la mañana y por la tarde, desde 1 semana previa al comienzo del estudio hasta su finalización.

Primeramente se efectuó un ensayo abierto durante 4 semanas, período durante el cual se administró armodafinilo, en dosis crecientes. La dosis de inicio fue de 50 mg/día, que se aumentó en 50 mg cada 2 días, hasta alcanzar la dosis máxima de 150 mg/día que se mantuvo hasta el final del periodo; en caso de intolerancia se reducía la dosis a 100 mg/día. Luego de esta etapa, se pasó a una fase de interrupción, de 2 semanas de duración, con asignación aleatorizada (1:1), a doble ciego, durante la cual se mantuvo el tratamiento con armodafinilo en la misma dosis o se indicó placebo. Se evaluaron los efectos adversos del fármaco.

Para determinar si la fatiga estaba asociada a la perimenopausia se tuvo en cuenta un informe del paciente que indicara el comienzo de este síntoma durante la transición menopáusica o la posmenopausia temprana y/o la presencia de 2 o más sofocos por día en las semanas previas, confirmado por el registro diario de 1 semana anterior al comienzo del estudio.

Se utilizaron diversos criterios para valorar las distintas variables. La transición menopáusica o la perimenopausia se determinó según la definición de los estadios del Reproductive Aging Workshop.

Las pacientes debían presentar un puntaje ≥ 4 en el Brief Fatigue Inventory (BFI), en el cual un valor de 4 a 6 se considera fatiga moderada y un valor de 7 a 10, fatiga importante. Además, un médico completó la Clinical Global Impression Scale for Fatigue para establecer la gravedad de la fatiga y el nivel de mejoría.

La reducción de la calidad de vida relacionada con los síntomas físicos de la menopausia se estableció en presencia de un puntaje ≥ 3 en el dominio físico del Menopause Specific Quality of Life (MENQOL).

La presencia de depresión se valoró con el Patient Health Questionnaire – 9 (PHQ-9), el insomnio con el Insomnia Severity Index (ISI), el sueño excesivo con la Epworth Sleepiness Scale (ESS), la ansiedad con el Symptom Checklist 10 Anxiety Items, y la función cognitiva con la Brown Attention Deficit Disorder (BADD) Scale y con el Cognitive and Physical Functioning Questionnaire. El dolor se estimó con la escala PEG (pain intensity, interference with enjoyment of life, interference with general activity).

Los criterios principales de valoración fueron la fatiga y los síntomas físicos menopáusicos relacionados con la calidad de vida. Estos se analizaron con la prueba no paramétrica de Wilcoxon de rango firmado.

Para determinar los efectos beneficiosos de armodafinilo se valoraron los cambios en el puntaje BFI y en el MENQOL al inicio y al final del ensayo. Se realizó un análisis similar en cuanto a los sofocos, la calidad de vida global, la depresión, la ansiedad, los síntomas cognitivos subjetivos y el dolor.

Los criterios secundarios de valoración fueron los efectos de la discontinuación de armodafinilo en la recurrencia de la fatiga y en la reducción de la calidad de vida. Para valorarlos se consideraron los puntajes BFI y MENQOL al comienzo y al final de la etapa de ensayo aleatorizado a doble ciego con armodafinilo o placebo.

Se analizó la correlación entre los cambios en el BFI y las otras variables por medio del coeficiente de correlación de Spearman no paramétrico. Se consideró un nivel de significancia para todas las pruebas estadísticas del 5%.

Resultados

Veinte mujeres completaron el estudio. La edad media fue de 53.5 ± 4.4 años. El 30% eran perimenopáusicas, el 45% posmenopáusicas de manera natural y el 25% restante posmenopáusicas por causa quirúrgica. La dosis media de armodafinilo utilizada fue de 120 mg/día.

El puntaje BFI basal medio fue de 5.5 (SD: 0.93), que indica fatiga moderada. La mediana de la duración de la fatiga al comienzo del estudio fue de 24 meses (rango intercuartilo [IQR]: 14.5 a 48.0).

El puntaje MENQOL dominio físico fue de 3.9 (SD: 1.0), que revela un déficit de la calidad de vida moderado relacionado con los síntomas físicos de la menopausia.

Con la administración de armodafinilo, la mediana del puntaje del BFI disminuyó un 57.7%, de 5.2 (IQR: 4.6 a 6.2) 2.2 (IQR: 1.1 a 4.4); p = 0.0002, mientras que la mediana del puntaje del dominio físico del MENQOL se redujo en un 51.3%, de 3.9 (IQR: 2.3 a 4.8) a 1.9 (IQR: 1.3 a 2.7); p = 0.0001. Las mejorías en el puntaje BFI se correlacionaron directamente con las mejorías en MENQOL (rs = 0.72; p = 0.0005).

El 65% de las participantes demostró mejoría de al menos 2 categorías en la Clinical Global Impression Scale for Fatigue y el beneficio se produjo tempranamente en el curso del tratamiento. Solo 1 paciente (5%) empeoró su fatiga mínimamente.

La mediana de la frecuencia de sofocos en 24 horas descendió un 48.3%, desde 2.9 (IQR: 1.1 a 4.6) hasta 1.5 (IQR: 0.4 a 2.4); p = 0.0005. Los efectos fueron consistentes en los síntomas diurnos y los nocturnos. Estos cambios no se correlacionaron significativamente con las modificaciones en el puntaje BFI (rs = – 0.14; p = 0.59).

Según la escala BADD, se logró un aumento significativo en la función cognitiva subjetiva global, demostrado en un descenso en el puntaje del 59.2%, desde 38 (IQR: 27 a 53.5) hasta 15.5 (IQR: 5.5 a 25.0); p = 0.0002.

Se observó, además, una mejoría significativa en la calidad de vida global relacionada con la menopausia, en los síntomas depresivos, en el insomnio y en el sueño excesivo. Sin embargo, no hubo beneficios en cuanto al dolor y a la ansiedad.

La mejoría en la fatiga, medida por el puntaje BFI, se correlacionó directamente con la mejoría en la depresión según el PHQ-9 (rs = 0.68; p = 0.001), el insomnio según el ISI (rs = 0.57: p = 0.008), el sueño excesivo según la ESS (rs = 0.58; p = 0.008) y la función cognitiva subjetiva según la BADD (rs = 0.49; p = 0.03).

El análisis secundario comparó los efectos de continuar el tratamiento con armodafinilo o con placebo durante 2 semanas. No se observaron diferencias respecto a la recurrencia de la fatiga, a la calidad de vida o a otro síntoma evaluado.

El 80% de las pacientes (n = 16) presentaron efectos adversos que podrían deberse al armodafinilo (dificultades para dormir, boca seca, dolor abdominal, cefalea, hipertensión arterial, entre otros). En su mayoría fueron leves. Tres pacientes abandonaron el estudio por efectos adversos (irritabilidad, cefaleas e hipertensión arterial).

Discusión

Si bien la fatiga en la transición menopáusica puede deberse a síntomas que interfieren con el sueño, como los sofocos nocturnos, existe evidencia que sugiere que la misma puede padecerse independientemente de los disturbios del sueño. Los criterios de elegibilidad del presente estudio permitieron seleccionar mujeres con fatiga en el contexto de la perimenopausia, no atribuible a otras condiciones de salud subyacentes. De esta forma fue posible evaluar una población en la cual la fatiga fue el objetivo primario del tratamiento.

Los resultados aportan evidencia preliminar de que armodafinilo consigue mejorar la fatiga, la calidad de vida y otros síntomas relacionados con la menopausia, como los sofocos, el insomnio, el estado de ánimo y las funciones ejecutivas percibidas, pero no posee efectos sobre la ansiedad o el dolor. Aunque no se conoce completamente el mecanismo de acción de esta droga, sus efectos dopaminérgicos podrían explicar los beneficios sobre la fatiga y sobre el rendimiento cognitivo.

La mejoría en la fatiga se correlacionó con una mejoría en todos los otros síntomas evaluados, excepto con la reducción de los sofocos. Si bien se suponía que armodafinilo podría empeorar el insomnio, lo mejoró.

Una breve fase de discontinuación aleatorizada de la droga no produjo un empeoramiento de los síntomas.

Otras investigaciones han demostrado beneficio de armodafinilo para el tratamiento de la fatiga asociada a narcolepsia, apneas obstructivas del sueño, sarcoidosis y VIH/SIDA.

Como fortalezas se destacan la validez interna al excluir pacientes con fatiga por otras causas, el uso de escalas autoadministradas validadas y el rastreo sistemático de los sofocos. Como limitaciones se notan la ausencia de un grupo placebo de control y el pequeño tamaño muestral.

Debido al escaso conocimiento acerca de la historia natural y la duración de la fatiga asociada a la perimenopausia, no se puede descartar que la reducción de los síntomas sea por resolución espontánea, independientemente de los efectos del tratamiento.

La observación de que múltiples síntomas asociados a fatiga mejoraron con el fármaco podría reflejar un efecto no específico de la droga o sugerir que la mejoría en la fatiga deriva secundariamente en alivio de otros síntomas relacionados.

Conclusiones

Este ensayo preliminar sugiere un beneficio de armodafinilo sobre la fatiga, la calidad de vida y otros síntomas relacionados con la menopausia. Se requiere de un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo, en una muestra más grande, para confirmar estos resultados.

Estudios futuros podrían investigar si armodafinilo sería una alternativa válida a la terapia de reemplazo hormonal o los agentes serotoninérgicos para el tratamiento de los sofocos en la perimenopausia.

Ref : GINECO, NEURO, PSIQ, ARNIFON.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología