Genética, Farmacología y Eficacia Terapéutica

• AUTOR : Evans W, Relling M
• TITULO ORIGINAL : Moving towards Individualized Medicine with Pharmacogenomics
• CITA : Nature 429:464-468, May 2004
• MICRO : Los pacientes pueden responder de forma distinta a una determinada droga y en muchos casos el efecto es impredecible debido a diferencias de origen genético.

 

Introducción

La farmacogenómica es una rama de la farmacología y la genética que busca conocer los determinantes genéticos de los efectos de las drogas. En los años 50 se planteó que la herencia o la etnicidad están asociadas a la respuesta aberrante a determinadas sustancias, y conforme avanzaron la bioquímica y la biología molecular esta hipótesis fue confirmada. Se han caracterizado numerosos genes que están asociados a diferencias en la eficacia de drogas; además se han caracterizado los polimorfismos de dichos genes.

Sin embargo, existen numerosos desafíos que deben ser superados para comprender totalmente la incidencia de los polimorfismos genéticos sobre las diferencias interindividuales de los efectos de ciertos fármacos y su impacto en la clínica cotidiana. En este artículo se revisará la situación actual y su posible evolución.

Situación actual

Existe un listado creciente de polimorfismos genéticos en genes que codifican para enzimas metabolizadoras de drogas, transportadores y blancos terapéuticos con impacto en la farmacoterapia. Los más conocidos son generalmente monogénicos y altamente penetrantes, aunque en la mayoría de los casos, los efectos farmacológicos se deben a la interacción de numerosos genes. Por este motivo se ha acuñado el término “farmacogenómica”, que describe un enfoque poligénico para identificar los determinantes genéticos de la respuesta a drogas sobre la base de la información obtenida del proyecto Genoma Humano. La integración de la evaluación genómica y fenotípica de pacientes tratados de forma idéntica es esencial para conocer la base genética de la eficacia de los fármacos actuales.

Genes, polimorfismos y respuesta al tratamiento

Con el fin de identificar polimorfismos en genes que influyan sobre la respuesta a las drogas, se estudia la variabilidad fenotípica de los pacientes con el fin de hallar la base genética de dicha variabilidad.

Por ejemplo, el estudio de las variaciones interindividuales de la respuesta a la debrisoquina y a la esparteína (drogas antihipertensiva y oxitócica respectivamente) revelaron que dicha variación es hereditaria. Esto llevó al aislamiento del gen que codifica para el citocromo CYP2D6. Si bien en algunos casos la variación se debe a defectos de gen único, en la mayoría de los casos, la variabilidad fenotípica no puede justificarse.

El enfoque de gen único puede fallar debido a que existen otros mecanismos que afectan a la función de la proteína, e inclusive si dicho gen es importante puede ser difícil identificar los polimorfismos funcionalmente relevantes, los cuales pueden ser de promoción o potenciación, duplicación de genes, o polimorfismos de un solo nucleótido que afecten la estabilidad o que generan codones de terminación temprana.

Las vías de genes serían más importantes en cuanto al impacto en la eficacia de una droga y los polimorfismos de muchos genes interactúan entre sí para generar un fenotipo único. Por ejemplo, la alta capacidad oxidativa de los citocromos P450 junto con la baja capacidad de conjugación de las enzimas de fase 2 generaría una mayor exposición a metabolitos oxidativos tóxicos. También puede suceder que dos polimorfismos se anulen entre sí; por ejemplo, en pacientes afroamericanos hay una expresión alta del citocromo CYP3A5 y una disminución en la expresión de la glicoproteína P, y el aumento en la metabolización se ve contrarrestado con una disminución en la excreción, con lo que estos polimorfismos se balancean entre sí.

El enfoque de gen único también puede fallar debido a que se seleccionó el gen incorrecto. En este aspecto los enfoques de genoma entero como los arreglos de expresión de genes o los ensayos proteómicos pueden colaborar en la detección de candidatos. Estas tecnologías tienen la ventaja de que existe una relación entre el nivel de la señal obtenida y la variación funcional, aunque son influenciadas por la selección del tejido, que no necesariamente tendría una correlación con la toxicidad y la respuesta de la droga. Además pueden existir falsos positivos dada la gran cantidad de transcritos o proteínas codificadas.

Una vez que se identificó un gen o proteína con implicancias en las respuestas a un fármaco son necesarios estudios epidemiológicos moleculares y bioquímicos a gran escala para conocer la variabilidad genética.

Potenciación del descubrimiento y desarrollo de drogas

Si bien el Proyecto Genoma Humano generó una oleada de expectativas en la comunidad científica, todavía hay potencial para nuevos descubrimientos sobre la patogénesis de las enfermedades humanas y estrategias para su tratamiento. La farmacogenómica puede proveer información para la identificación de nuevos blancos terapéuticos o para el desarrollo de drogas para subpoblaciones específicas.

Un ejemplo es la identificación de blancos terapéuticos con expresión aumentada o disminuida en células tumorales sensibles a determinadas drogas respecto de otras células resistentes. La inhibición de las proteínas sobreexpresadas podría revertir la resistencia a fármacos.

La identificación de polimorfismos genéticos que predisponen a los pacientes a determinados eventos adversos que puedan discontinuar el desarrollo de un fármaco es otro de los empleos de esta nueva rama de la farmacología y la genética. La predisposición de una subpoblación a sufrir toxicidad asociada a un fármaco puede ser lo suficientemente relevante como para detener un estudio clínico, con lo que la identificación de genotipos propensos a sufrir eventos adversos puede evitar que una droga sea discontinuada del mercado o la investigación en curso detenida. Por ejemplo, los pacientes sensibles al abacavir pueden ser identificados sobre la base de su genotipo HLA.

La frecuencia de polimorfismos de enzimas relevantes para el metabolismo de fármacos como CYP3A5, UGT1A1 y la enzima convertidora de angiotensinógeno varía considerablemente entre etnias. La elucidación completa de la relación entre fenotipo y genotipo llevaría a la obtención de marcadores genéticos y permitiría obviar el empleo de la etnia como factor confundidor de la estructura poblacional.

Es probable que la farmacogenómica tenga un rol en el descubrimiento y desarrollo de drogas.

Farmacogenómica en la clínica

La farmacogenómica, si bien brinda información sumamente útil, no es empleada de forma rutinaria en la práctica clínica a pesar de la gran cantidad de polimorfismos genéticos con impacto sobre drogas de empleo frecuente (CYP2D6 y activación de la codeína, CYP2C9 y la inactivación de la warfarina). Estos polimorfismos tienen un impacto mayor sobre la eficacia de los fármacos que parámetros de laboratorio como la creatinina sérica, empleada para ajustar las dosis sobre la base de la función renal. Además, la mayoría de los polimorfismos tiene ensayos capaces de detectarlos de forma sensible y robusta.

Existen algunas razones por las cuales este enfoque no es empleado en la rutina clínica. El primero es la educación médica respecto de la dosis promedio. La individualización de las dosis no es una práctica frecuente, y en muchos casos se emplea la prueba y el error para llegar a una dosis óptima.

También es difícil llevar adelante estudios farmacogenómicos que demuestran que la individualización del dosaje mediante pruebas genéticas mejore los resultados clínicos. Una de las dificultades es el control de factores de confusión como la dieta, las interacciones medicamentosas y hábitos como el tabaquismo. Otra dificultad es la falta de financiamiento de estudios farmacogenómicos a nivel poblacional con un seguimiento adecuado.

Los ensayos farmacogenómicos deberán superar los mismos escollos técnicos que han tenido otros ensayos de biología molecular empleados actualmente. En la actualidad existen ensayos para la detección de polimorfismos de un solo gen tales como los genes BRCA1 y BRCA2 involucrados en el cáncer de mama y el gen CFTR involucrado en la fibrosis quística.

Direcciones futuras

Es altamente probable que los avances tecnológicos abaraten los costos de la genotipificación antes de que la ciencia logre establecer modelos poligénicos que optimicen la farmacoterapia. Además, estos ensayos deberán estar validados mediante ensayos clínicos con seguimientos adecuados, estudios farmacogenómicos rigurosos y ensayos preclínicos que refuercen las asociaciones de genotipo y fenotipo. Estas iniciativas son imperativas para el progreso de la clínica.

Si el empleo de la medicación evolucionará desde un enfoque de prueba y error hacia la terapia individualizada mediante un enfoque farmacogenético, será importante tener en cuenta la protección de la información genética de los pacientes y aceptar los costos que aparezcan durante la transición entre ambos paradigmas. A la larga, la disminución de los eventos adversos y la mejora de la eficacia terapéutica de las drogas disminuirán el costo de la salud. En este aspecto, la farmacogenómica tiene el potencial de facilitar este proceso al trasladar el conocimiento de la variabilidad del genoma humano en mejores estrategias terapéuticas.

Ref : FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología