Tratamiento Combinado con Fenofibrato y Estatina frente a Monofarmacoterapia con Estatina a Doble Dosis

• AUTOR :  Ouwens M, Nauta J, Driessen S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Systematic Literature Review and Meta-Analysis of Dual Therapy with Fenofibrate or Fenofibric Acid and a Statin versus a Double or Equivalent Dose of Statin Monotheraphy
• CITA : Current Medical Research and Opinion 31(12):2273-2285, Dic 2015
• MICRO : El tratamiento combinado con estatinas y fenofibrato produce mayores beneficios en los triglicéridos y el colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad, mientras que el tratamiento con estatinas a doble dosis es preferible para la reducción del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad.

Introducción y Objetivos

Está ampliamente aceptado que las alteraciones del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc), del colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y de los triglicéridos están relacionadas con el riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, este riesgo permanece relativamente elevado, a pesar de la utilización de tratamientos hipolipemiantes de eficacia comprobada, como las estatinas (por ej., simvastatina y atorvastatina). Estudios epidemiológicos extensos, como el estudio Framingham, han mostrado una fuerte correlación independiente entre el riesgo cardiovascular y las concentraciones de colesterol y de triglicéridos.

El incremento de la dosis de estatinas es una de las opciones para lograr mayor disminución del LDLc y del riesgo cardiovascular. Las recomendaciones de American College of Cardiology/American Heart Association (AHA/ACC) diferencian las estatinas de intensidad baja, moderada y alta sobre la base de la respuesta del LDLc. Los fibratos influyen también las concentraciones de lípidos y pueden ser administrados en forma conjunta con las estatinas. El fenofibrato es el fibrato más estudiado en administración combinada con estatinas. Esta asociación ha sido recomendada, especialmente en los pacientes en quienes no se logra un adecuado descenso de los lípidos solo con estatinas.

En esta revisión sistemática y metanálisis, los autores analizaron los resultados de estudios que compararon tratamientos con doble dosis de estatinas (de alta intensidad y de moderada intensidad) frente al tratamiento combinado con estatinas y con fenofibrato (o ácido fenofíbrico).

Métodos

La búsqueda sistemática abarcó la bibliografía publicada hasta diciembre de 2013, y se realizó en las bases de datos Medline, Embase, BIOSIS Previews, Adis Clinical Trials Insight, Adis Reactions Database, Allied & Complementary Medicine, Analytical Abstracts, DH-DATA, DIOGENES, FDA Regulatory Updates, EMCare, Incidence & Prevalence Database, International Pharmaceutical Abstracts, PASCAL y Toxfile. Se seleccionaron estudios que hubieran utilizado fenofibrato (o ácido fenofíbrico) y estatinas (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina o simvastatina). Los trabajos debían ser aleatorizados y tener doble enmascaramiento. El idioma no fue un criterio de restricción. Dos autores realizaron la selección de los estudios sobre la base de criterios de inclusión predeterminados. Las discrepancias fueron resueltas por consenso, con la intervención de un tercer investigador. Se excluyeron los ensayos con tasas de abandono mayores del 15%.

El interés principal del estudio estuvo centrado en la comparación de resultados entre el tratamiento combinado con estatinas y fenofibrato y la monofarmacoterapia con estatinas, tanto de intensidad alta como de intensidad moderada, en ambos casos a doble dosis. Los criterios principales de valoración fueron las concentraciones plasmáticas de los lípidos que caracterizan las dislipidemias: triglicéridos, HDLc y LDLc. Los criterios secundarios de valoración fueron las concentraciones plasmáticas de colesterol no asociado con lipoproteínas de alta densidad (colesterol no-HDL), de colesterol total y de apolipoproteína B.

Las diferencias aritméticas de las medias de los cambios porcentuales fueron utilizadas como estimaciones del efecto del tratamiento, y expresadas como puntos porcentuales. Las estimaciones del efecto del tratamiento de los diferentes estudios fueron combinadas mediante el modelo de metanálisis de efectos aleatorios de DerSimonian-Laird para datos normales. Las desviaciones estándar (DE) no informadas fueron resueltas por medio de imputaciones múltiples.

Se crearon 500 conjuntos de datos para comparación. Las variaciones intraestudio y las variaciones entre estudios fueron asumidas como independientes de las variaciones entre los conjuntos de datos. Se computaron los errores estándares (EE) teniendo en cuenta estas variaciones. Los análisis secundarios subdividieron la monofarmacoterapia con estatinas en dosis bajas y en dosis altas.

Se evaluó el riesgo de sesgos de cada estudio individual, así como el riesgo de sesgos entre los trabajos. El sesgo de publicación y el sesgo de informe selectivo fueron evaluados mediante diagramas en embudo.

Los resultados de los metanálisis se consideraron significativos si los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) no incluían el cero. Los resultados de los metanálisis bayesianos fueron considerados significativos si el intervalo de credibilidad del 95% no incluía el cero.

Resultados

Se identificaron inicialmente 1217 estudios; después de aplicados los criterios de selección, se incluyeron 18 trabajos para el análisis final (14 ensayos publicados y 4 en vías de publicación).

El tratamiento combinado con estatinas y con fenofibrato produjo cambios en las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y de HDLc significativamente mayores que el tratamiento con doble dosis de estatinas, mientras que este último produjo mayor diferencia en el LDLc. El efecto del tratamiento combinado fue una reducción de 24.2 puntos porcentuales en los triglicéridos y un incremento de 8.2 puntos porcentuales en el HDLc. También se encontraron reducciones estadísticamente significativas en el colesterol no-HDL y en la apolipoproteína B. El efecto adicional del tratamiento combinado sobre el LDLc no fue estadísticamente significativo. Con respecto a la mejoría del LDLc, el tratamiento combinado fue equivalente a la monofarmacoterapia con estatinas, tanto de baja intensidad como de moderada intensidad (dosis bajas y dosis altas), pero inferior al tratamiento con estatinas de alta intensidad.

Discusión y conclusiones

Este metanálisis incluyó en el análisis un total de 18 ensayos clínicos. La mejoría en los valores de HDLc y de triglicéridos fue mayor con el tratamiento combinado que con la terapia con estatinas a doble dosis, a la vez que se observó que este último tratamiento reducía en mayor magnitud el LDLc. La duplicación de la dosis de estatinas no mejoró el efecto hipocolesterolemiante (entre 1.0% y 1.8% en los diferentes estudios).

Se acepta que la reducción de los triglicéridos y el incremento de HDLc disminuyen el riesgo cardiovascular residual que persiste después de la reducción del LDLc.. La adición de fenofibrato al tratamiento con estatinas responde a la hipótesis de que el efecto hipolipmiante mejorado del tratamiento combinado es beneficioso para los pacientes dislipidémicos con alto riesgo cardiovascular.

Con respecto a la mejoría del LDLc, el tratamiento combinado fue equivalente a la monofarmacoterapia con estatinas, tanto de baja intensidad como de moderada intensidad (dosis bajas y dosis altas), pero inferior al tratamiento con estatinas de alta intensidad. Los autores del metanálisis interpretan que el agregado de fenofibrato a las estatinas de moderada intensidad aumenta la eficacia de la terapia, pero en el caso de las estatinas de alta intensidad deben sopesarse los efectos de reducción del LDLc frente a los efectos sobre el HDLc y sobre los triglicéridos. De acuerdo con algunos estudios en la práctica clínica, las dosis de estatinas que reciben en general los pacientes corresponden a la intensidad moderada del efecto hipolipemiante, por lo que es esperable que el agregado de fenofibrato al tratamiento aumente la eficacia. Este metanálisis se restringió a tratamientos combinados con 2 fármacos, por lo que no aporta datos sobre el triple tratamiento con ezetimibe.

Los autores mencionan varias limitaciones del estudio: solo se evaluó como agente adicional el fenofibrato y no otros fármacos, como el ezetimibe; los criterios de inclusión redujeron los estudios disponibles para el metanálisis; se requieren futuras investigaciones para determinar el efecto de la reducción de los triglicéridos y del LDLc y del incremento de HDLc sobre el riesgo de eventos cardiovasculares; los datos extraídos de los estudios incorporados se limitaron, en general, a evaluar los resultados en el período del estudio y no en el largo plazo..

En conclusión, el tratamiento combinado con estatinas y fenofibrato produce mayor reducción de los triglicéridos y un incremento del HDLc, mientras que la terapia con estatinas a doble dosis es preferible para la reducción del LDLc. El efecto neto del agregado de fenofibrato depende de la intensidad de la estatina. La combinación de una estatina de alta intensidad con fenofibrato mejora el efecto sobre el HDLc y sobre los triglicéridos, pero disminuye el efecto sobre el LDLc, mientras que la combinación de fenofibrato con una estatina de moderada intensidad mejora el HDLc y los triglicéridos, sin reducir el efecto sobre el LDLc.

Ref : CARDIO, CLMED.

 

 

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología