El Teplizumab y la Progresión a la Diabetes tipo 1 en Pacientes de Riesgo

• AUTOR : Herold K, Bundy B, Greenbaum C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes
• CITA : New England Journal of Medicine (-):, Jun 2019
• MICRO : Un estudio realizado en los Estados Unidos evaluó el teplizumab, un agente anti-CD3, para la prevención del desarrollo de diabetes tipo 1 en familiares de pacientes con esta patología. Los autores concluyeron que ese anticuerpo demoró el progreso hacia la diabetes tipo 1 en estos pacientes.

Introducción

La diabetes tipo 1 es una enfermedad ocasionada por la destrucción autoinmune de células productoras de insulina, lo que condiciona la provisión de insulina de manera exógena para la supervivencia.

Entre uno y un millón y medio de pacientes en los Estados Unidos la padecen y es una de las enfermedades más comunes de la infancia.

Existen varias intervenciones a nivel inmunitario que, al estudiarse en pacientes con reciente aparición de diabetes tipo 1, lograron demorar la disfunción en la función de las células productoras de insulina.

Una terapia prometedora es la de los anticuerpos monoclonales anti-CD3 como el teplizumab que, según diversos estudios, redujo la pérdida de función de las células beta hasta 7 años después del diagnóstico mediante la modificación de los linfocitos CD8.

El objetivo del presente estudio fue evaluar si el tratamiento con teplizumab puede evitar el desarrollo de la diabetes tipo 1, o retrasarlo, en pacientes de alto riesgo.

 

Métodos

Participantes del estudio

El estudio se realizó desde julio de 2011 hasta noviembre de 2018 en centros de Estados Unidos, Canadá, Australia y Alemania.

Los pacientes elegibles fueron los familiares de enfermos con diabetes tipo 1 que no padecieran diabetes, que tuvieran al menos 8 años de edad en el momento de la aleatorización y que presentaran alto riesgo de desarrollar diabetes.

Por otro lado, debían tener dos o más anticuerpos relacionados con la diabetes en dos muestras obtenidas dentro de los 6 meses previos a la aleatorización. Además, debían presentar evidencia de disglucemia en una prueba de tolerancia oral a la glucosa.

Se aleatorizó a los pacientes en una relación 1:1 a recibir teplizumab o placebo.

Los participantes recibieron ambulatoriamente teplizumab o solución salina, administrada de manera intravenosa. La dosis de teplizumab fue de 51 µg por metro cuadrado de superficie corporal en el día 0, luego de 103 µg en el día 1, de 207 µg en el día 2, de 413 µg en el día 3 y de 826 µg desde el día 4 hasta el 13.

El objetivo primario fue la evaluación del tiempo trascurrido desde la aleatorización hasta el diagnóstico clínico de diabetes según los criterios de la American Diabetes Association.
Se realizaron pruebas de tolerancia a la glucosa a los 3 y 6 meses después de las infusiones y luego cada 6 meses.

Se evaluó la glucemia aleatoriamente en intervalos de 3 meses y se efectuó una prueba de tolerancia oral si los niveles de glucosa al azar eran superiores a 200 mg por decilitro asociados a síntomas clásicos de diabetes.

Resultados

De los 112 participantes potenciales evaluados, 76 formaron parte de la aleatorización (44 en el grupo tratado con teplizumab y 32 en el grupo asignado al placebo).
Antes de la selección, todos los participantes presentaron al menos dos autoanticuerpos positivos y 71% presentaron tres o más autoanticuerpos.

La mayoría de los participantes (72%) eran niños, blancos y más de la mitad tenían hermanos que padecían diabetes tipo 1.

En total, 93% de los participantes del grupo con teplizumab y 88% de los del grupo con placebo completaron el curso de 14 días de tratamiento.

La dosis media de teplizumab administrada fue de 9.14 mg por metro cuadrado.

La duración media de seguimiento fue de 745 días y la duración del seguimiento fue de más de 3 años en el 75% de los participantes. Se diagnosticó diabetes tipo 1 en 42 participantes (55%).

El tratamiento con un único curso de teplizumab demoró el tiempo de diagnóstico de la diabetes tipo 1. De los 44 participantes que recibieron teplizumab, 19 (43%)fueron diagnosticados con diabetes tipo 1, frente a 23 de los 32 (72%) participantes que recibieron placebo.

La frecuencia anualizada de diagnóstico de diabetes tipo 1 fue de 14.9% anual en el grupo con teplizumab y de 35.9% en el grupo con placebo.

El tiempo medio de diagnóstico fue de 48.4 meses en el grupo con teplizumab y de 24.4 meses en el grupo con placebo.

El porcentaje de participantes que evolucionaron a diabetes tipo 1 en la población general del estudio fue mayor en el primer año (17 de los 42 participantes) que en el segundo (10 participantes), tercero (6 participantes) o cuarto año (5 participantes).

El mayor efecto del teplizumab se observó en el primer año, en el que se diagnosticó diabetes en 3 de los 44 participantes (el 7%) en el grupo con teplizumab frente a 14 de los 32 participantes (44%) del grupo con placebo.

El teplizumab se asoció con diversos efectos adversos. Se informó linfopenia durante los 30 primeros días desde la administración, que se resolvió al día 45 en todos los participantes excepto en uno, en el que retornó a los valores normales al día 105.

Se observó un exantema de resolución espontánea en 16 participantes en el grupo con teplizumab. La frecuencia de infecciones fue similar en ambos grupos de tratamiento.
Los tratamientos con anticuerpos monoclonales de tipo anti-CD3 se han asociado con la reactivación del virus de Epstein-Barr. Al inicio del estudio 30 participantes (16 del grupo con teplizumab y 14 del grupo con placebo) presentaban anticuerpos anti-Epstein-Barr. A la tercera semana hubo muestras de sangre que revelaron ADN cuantificable de este virus en 8 pacientes, todos del grupo con teplizumab.

En estos pacientes disminuyeron los niveles de ADN viral entre los días 43 y 134.

También en el inicio, 17 participantes (10 tratados con teplizumab y 7 del grupo del placebo) presentaban anticuerpos anticitomegalovirus.

Se informó previamente un aumento en la frecuencia de células de tipo TIGIT+KLRG1+EOMES+CD8 T asociadas con la falta de respuesta de células de tipo T en pacientes con diabetes de novo con respuesta al teplizumab. Para determinar si el fármaco se asoció con esos cambios, en este estudio se analizó la frecuencia de este tipo de células TIGIT+KLRG1+CD8+células T dentro del total de células T CD3+ en los dos grupos de tratamiento. Estas células fueron más comunes en los meses 3 y 6 que en el inicio en los participantes que recibieron teplizumab, con una media de 3.79% al mes 3 y 3.97% al mes 6, frente a 2.67% al inicio.

Por otro lado, la frecuencia de células T reguladoras CD4+ o KLRG1-TIGIT-CD8 no presentó diferencias significativas entre ambos grupos, lo que señala que puede haber cierta selectividad en el efecto del teplizumab.

Se compararon los efectos de teplizumab en subgrupos según la edad, el tipo de HLA, los niveles previos al tratamiento de péptido C y de glucosa durante la prueba de tolerancia oral y los autoanticuerpos.
De los 43 participantes del grupo con teplizumab, 21 (49%) presentaron HLA-DR3 y 28 (65%), HLA-DR4. La presencia de HLA-DR4 y la ausencia de DR3 se asociaron con respuestas más fuertes al teplizumab.

La respuesta al teplizumab fue, en comparación con el placebo, mayor en los pacientes que no presentaban anticuerpos antitransportador de cinc 8, frente a los que sí los presentaban.
La presencia o la ausencia de otros autoanticuerpos no se asociaron con diferencias en la respuesta clínica.

Discusión

Este estudio en fase 2 informó que un único curso de teplizumab disminuyó significativamente la progresión a la diabetes tipo 1 en participantes de alto riesgo, no diabéticos, que eran familiares de pacientes con diagnóstico de diabetes tipo 1 y que presentaban al menos dos autoanticuerpos y resultados anormales en la prueba de tolerancia oral a la glucosa.
El tiempo medio de retraso en el diagnóstico de diabetes fue de 2 años. Al final del estudio el porcentaje de pacientes sin diagnóstico de diabetes en el grupo con teplizumab (57%) fue el doble que en el grupo con placebo (28%).

Los efectos de teplizumab fueron mayores durante los 3 primeros años desde la administración. De los pacientes que tuvieron diagnóstico de diabetes, 41% lo presentaron dentro del primer año de la aleatorización. La rápida frecuencia de progresión a la diabetes en el grupo con placebo reflejaría el muy alto riesgo que presentan los niños con autoanticuerpos.
Según los estudios preclínicos, se requiere una respuesta autoinmune activa para que un anticuerpo monoclonal anti-CD3 actúe, por lo que las intervenciones anteriores (durante la etapa 1) pueden ser menos eficaces.

Los datos obtenidos en relación con la respuesta al teplizumab sugerirían que se ve modificada por las características de los pacientes, entre ellas, la presencia de HLA-DR4 y la ausencia del anticuerpo antitransportador de cinc 8, entre otras.

La citometría de flujo parece indicar que el teplizumab causa cambios en el fenotipo de las células T CD8.

Por otro lado, la resolución de la activación de los virus CMV y EBV, entre otros factores, genera la hipótesis de que los efectos del teplizumab sobre las células T pueden verse afectados por su avidez de autoantígenos, antígenos virales u otros. Son necesarios más estudios en relación con las células T reactivas a antígenos para aclarar esta hipótesis.
El estudio tuvo varias limitaciones: la fue cohorte pequeña, la relación de los participantes con sus familiares diabéticos pudo brindar datos que no eran generalizables a otras personas sin familiares diabéticos en primer grado y el fármaco se administró en un solo curso, entre otras.

Conclusión

Según este estudio, un curso de tratamiento de 2 semanas con teplizumab retrasó el diagnóstico de diabetes tipo 1 en participantes de alto riesgo.

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología