Fisiopatología y Prevención de Muerte Súbita en Pacientes Epilépticos

• AUTOR : Manolis T, Manolis A, Manolis A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Sudden Unexpected Death in Epilepsy: The Neuro-Cardio-Respiratory Connection
• CITA : Seizure 64(-):65-73, Ene 2019
• MICRO : Un estudio realizado en Grecia evaluó los mecanismos fisiopatológicos de la muerte súbita en la epilepsia y su vínculo con el eje neuro-cardio-respiratorio. Los autores concluyeron que, para lograr una reducción en el riesgo de presentar muerte súbita e inesperada en epilepsia, es necesario controlar los episodios epilépticos, particularmente las convulsiones tónico-clónicas generalizadas.

Introducción

La muerte súbita e inesperada en epilepsia (MSIE) es la primera causa de muerte prematura relacionada con la epilepsia y tiene una frecuencia anual de entre 0.3 y 6 casos por cada 1000 adultos, y de 1 caso cada 4500 niños. Esta entidad se asocia con el 8% al 17% de los fallecimientos en pacientes epilépticos, aunque su etiología actualmente es desconocida.

Se define como la muerte súbita e inesperada, no traumática y sin ahogamiento, en un individuo con epilepsia, en el que la autopsia no revela una causa anatómica o toxicológica. El factor de riesgo principal son las convulsiones tónico-clónicas generalizadas recurrentes.

Se ha sugerido que las redes neuronales que producen las convulsiones suprimen, además, el control respiratorio a nivel del tallo encefálico y de los centros autonómicos, lo que conllevaría a hipoventilación, apnea y colapso cardiovascular.

El presente estudio reseñó varios de los temas relacionados, con la finalidad de compilar el conocimiento actual sobre esta entidad.

Mecanismos 

Diferentes estudios que evaluaron la variabilidad en la frecuencia cardíaca, que sería indicativa de la función autonómica, han indicado que la atrofia a nivel de tallo encefálico que ocurre en pacientes con epilepsia, altera el control autonómico y puede aumentar el riesgo de MSIE si logra expandirse al mesencéfalo.

Por otro lado, el hipocampo y la amígdala, entre otras partes de cerebro, pueden desempeñar un papel clave en el control del sistema nervioso autónomo; en este sentido, algunos estudios han sugerido una asociación funcional entre la amígdala y la red medular respiratoria, en la cual una convulsión que se expanda hasta la amígdala pueda generar depresión respiratoria.

Los pacientes con alto riesgo de MSIE tendrían una conectividad talámico-cingular reducida, que reflejaría la alteración de ciertas vías claves que involucran la modulación central de mecanismos cardiorrespiratorios y de control de la presión.

Estas conexiones deprimidas o incrementadas en distintas estructuras cerebrales pueden caracterizar a los distintos pacientes con alto riesgo de MSIE; mediante la detección por neuroimágenes y, posteriormente, el uso de biomarcadores, podrían identificar a pacientes de alto riesgo y mejorar la categorización de estos.

Conexión neurorrespiratoria

Un estudio determinó un patrón coincidente en pacientes con MSIE durante el periodo posictal, en el que se presentaba taquipnea y frecuencia cardíaca variable y, posteriormente, bradicardia, apnea transitoria y luego apnea terminal con asistolia.

La depresión respiratoria genera hipoxemia, la que normalmente genera estímulos compensatorios, los que, de estar comprometidos, generan mayor hipoxemia y posterior fallecimiento. Este reflejo compensatorio alterado en pacientes posictales puede interferir con los mecanismos resuscitadores del tallo encefálico.

Existe información que vincula a la serotonina con la MSIE, lo que explica que algunas neuronas productoras de serotonina a nivel mesencefálico registran el dióxido de carbono en la sangre y el pH tisular, estimulando la respiración para normalizar los gases.

Existiría un defecto en estas neuronas en pacientes con epilepsia, lo que podría explicar la respuesta ventilatoria inadecuada al aumento de CO₂. Algunos datos preliminares indican que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina podrían mitigar la gravedad de la hipoxemia ictal.

Actualmente, se contaría con datos sobre el efecto de la adenosina endógena como un agente modulador inhibitorio con capacidad anticonvulsiva. La alteración en el sistema purinérgico podría contribuir a la epilepsia y al ictus y, por lo tanto, sería un objetivo terapéutico para la supresión y prevención de la epilepsia.

 

Conexión neurocardíaca

El aumento de la conectividad funcional a nivel de algunas estructuras cerebrales podría verse involucrado en la MSIE y en el incremento de la modulación vagal brindada por la comunicación entre el hipocampo derecho anterior y la corteza ventral media prefrontal. La hipotensión puede deberse al aumento en la conexión insular, de la corteza orbitofrontal y frontomedial, y la alta interconectividad funcional en pacientes de alto riesgo entre la amígdala y el hipocampo generarían un riesgo de influenciar de forma deletérea a la respiración y a la presión arterial.

Desde el punto de vista genético, la epilepsia es un trastorno complejo y heterogéneo, aunque se han identificado varios genes neurocardíacos y puedan ser utilizados como biomarcadores de la gravedad y de la posibilidad de presentar MSIE.

Bradiarritmias
Las bradiarritmias son relativamente infrecuentes, por ejemplo la bradicardia ictal se presenta entre el 2% y el 7% de los casos. Según una revisión de 63 casos, el 76% de los pacientes con bradicardia ictal presentó convulsiones originadas a nivel del lóbulo temporal o frontotemporal, y aunque se ha sugerido una localización hemisférica izquierda, otros estudios informaron que la mayoría de los pacientes con síndromes de bradicardia ictal tienen actividad convulsiva bihemisférica.

Taquiarritmias/muerte súbita cardíaca

La taquicardia periictal se presenta más frecuentemente como una taquicardia sinusal, la que, en el contexto de enfermedad isquémica, puede precipitar las complicaciones de la isquemia como la taquicardia ventricular y la muerte súbita.

Los trastornos de repolarización patológicos, como el síndrome de QT largo, pueden ser causa de taquiarritmias ventriculares malignas, y en pacientes con epilepsia y síndrome de QT largo la arritmia ventricular es una causa factible y probable de muerte súbita.

Según un estudio, la epilepsia se asociaría con aumento del riesgo de presentar muerte súbita de causa cardíaca.

Síndrome de QT largo y epilepsia

Existiría cierto solapamiento entre el síndrome de QT largo y la epilepsia, ya que se han hallado mutaciones genéticas comunes a ambas afecciones, entre ellas en el gen KCNQ1, que provocaría síndrome de QT largo tipo 1 congénito y epilepsia.

Por otro lado, el fenotipo epiléptico se ha descrito con más frecuencia en pacientes con síndrome de QT largo tipo 2, en comparación con otros subtipos, lo que resulta que hasta un 40% de estos pacientes haya sido diagnosticado como epiléptico y esté medicado. Sin embargo, algunos de los episodios epileptiformes no han sido definidos como verdaderos episodios epilépticos, ante la ausencia de electroencefalogramas.

Variabilidad en la frecuencia cardíaca/alternancia de la onda T

La variabilidad reducida de la frecuencia cardíaca ha demostrado predecir la mortalidad por arritmia en afecciones como la epilepsia, el infarto agudo de miocardio, la insuficiencia cardíaca, la neuropatía diabética entre otras.

Algunos estudios han observado que, en pacientes con epilepsia refractaria a fármacos, tanto el aumento de la frecuencia cardíaca como la menor variabilidad de la frecuencia, podrían indicar una alta probabilidad de que la muerte súbita cardíaca sea la causa de la MSIE.

Un metanálisis indicó que existe un desequilibrio simpaticovagal en la epilepsia, según lo observado por los valores disminuidos de variabilidad en la frecuencia cardíaca, lo que sugeriría que una función vagal disminuida y un tono simpático aumentado puedan ser predictores de morbimortalidad cardiovascular en pacientes epilépticos.

Por otro lado, la alternancia de la onda T se considera un marcador de riesgo de muerte súbita y de mortalidad cardiovascular.

Factores de riesgo

Varios factores de riesgo han sido considerados para la MSIE, entre los cuales el más importante sería la frecuencia de convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Existiría una asociación clara entre la MSIE y el sueño y las convulsiones nocturnas. Los pacientes menores de 40 años presentarían mayor riesgo de fallecer durante el sueño; la posición en decúbito prono sería uno de los factores contribuyentes principales.

Otros factores de riesgo son: epilepsia refractaria, duración prolongada de la convulsión, politratamiento farmacológico antiepiléptico, entre otros.

Genética

En el caso de la MSIE existirían mutaciones genéticas que son responsables de las canalopatías cardíacas y neuronales, además de otros genes relacionados con la epilepsia y con la función respiratoria.
Algunos trastornos genéticos responsables de las encefalopatías epilépticas, como el síndrome de Dravet o las encefalopatías epilépticas de la infancia temprana (relacionada con el gen SCN8A), presentarían un riesgo alto para MSIE.

Por otro lado, los genes que regulan canales iónicos a nivel cardíaco y respiratorio también se expresan a nivel cerebral dentro de redes epileptógenas, entre ellos los relacionados con los canales de sodio (SCN1A, SCN2A, entre otros) y los canales de potasio (KCNA1, KCNQ2). Las mutaciones en estos genes podrían contribuir al mecanismo de muerte súbita al alterar la función autonómica.

Prevención

Algunos autores concluyeron que el tratamiento con fármacos antiepilépticos como adyuvantes sería eficaz en reducir la incidencia de MSIE definitiva o probable, en más de 7 veces, en comparación con el placebo.

La monitorización de la adhesión a la medicación y la posibilidad de evitar factores desencadenantes podrían también evitarla. El tratamiento de las comorbilidades psiquiátricas podría promover la aceptación y prevención de la MSIE.Por otro lado, evitar fármacos proarrítmicos y trastornos electrolíticos es beneficioso para prevenir arritmias fatales.

Se han propuesto cambios en el estilo de vida y en la dieta, e incluyen como recomendación el consumo de suplementos de ácidos grasos omega 3, evitar el consumo de alcohol y realizar actividad física.

Conclusiones

Según los autores, para lograr una reducción en el riesgo de presentar MSIE es necesario controlar los episodios epilépticos (particularmente las convulsiones tónico-clónicas generalizadas).

Además, opinan que dados los mecanismos fisiopatológicos de la MSIE, el paso más importante para prevenir y reducir su incidencia es aumentar el conocimiento sobre esta entidad, posiblemente mediante neuroimágenes y estudios moleculares genéticos que permitan identificar posibles biomarcadores que señalen pacientes en mayor riesgo.

Ref : NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Neurología