Analizan si la Ecuación Predictiva del National Institutes of Health Sigue Siendo Util en los Pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar

• AUTOR : Thenappan T, Shah S, Gomberg-Maitland M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Survival in Pulmonary Arterial Hypertension: A Reappraisal of the NIH Risk Stratification Equation
• CITA : European Respiratory Journal 35(5):1079-1087, May 2010
• MICRO :  La ecuación creada por el National Institutes of Health para predecir la evolución de los enfermos con hipertensión arterial pulmonar idiopática, familiar o asociada con el uso de anorexígenos subestima la supervivencia; una nueva ecuación que contempla la respuesta en la prueba a los vasodilatadores sería más útil en este sentido.

Introducción

La obstrucción y obliteración progresivas de la vasculatura pulmonar -hallazgos subyacentes que caracterizan a la hipertensión arterial pulmonar (HAP)- culminan en la insuficiencia ventricular derecha y la muerte. La HAP puede ser idiopática, familiar o secundaria a diversas enfermedades, por ejemplo, trastornos del tejido conectivo, cardiopatías congénitas, hipertensión portal, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y exposición a anorexígenos. Un estudio del National Institutes of Health (NIH) de 1987 describió las características clínicas y la historia natural de la HAP primaria; la estimación de la supervivencia, según la ecuación de la NIH, se basa en las valoraciones hemodinámicas basales.

Sin embargo, señalan los expertos, dicho protocolo se creó cuando todavía no se disponía de fármacos aprobados por la Food and Drug Administration para la HAP. Los pacientes incorporados en el registro sólo recibieron la terapia convencional -diuréticos, digoxina, oxígeno por vía nasal y, ocasionalmente, anticoagulación con warfarina y vasodilatadores (antagonistas de los canales de calcio o hidralazina). No obstante, a mediados de la década de 1980 se produjeron modificaciones importantes en el abordaje de los enfermos con HAP. En el presente trabajo, los autores determinaron la supervivencia de los enfermos con HAP clase I de la World Health Organization (WHO) en la actualidad y establecer la vigencia de la ecuación creada por el NIH como parámetro predictivo de evolución en los enfermos con HAP idiopática, familiar y asociada con el uso de anorexígenos.

Métodos

Se estudiaron pacientes incluidos en el registro Pulmonary Hypertension Connection (PHC), iniciado en 2004 con el propósito de analizar la evolución de los pacientes con HAP, en relación con diversas variables. Retrospectivamente, los enfermos fueron incorporados en la base de datos desde 1982 a 2004 y en forma prospectiva desde allí en adelante.

Se identificaron los enfermos de 18 años o más en el momento de la primera derivación, con diagnóstico de HAP (n = 654): presión media en la arteria pulmonar (Ppa) de más de 25 mm Hg en reposo y presión de enclavamiento capilar pulmonar de menos de 15 mm Hg en ausencia de otras causas de HAP. Se excluyeron 52 enfermos tratados con bosentán, prostaciclinas o sildenafil con la finalidad de que la cohorte fuese lo más parecida posible a la del registro del NIH.

La población de estudio para el presente ensayo estuvo integrada por 576 enfermos (100 [17%] fueron evaluados prospectivamente), incorporados entre 1991 y 2007. El 49% (n = 282) tenían HAP idiopática, familiar o asociada con el tratamiento con anorexígenos. De hecho, señalan los autores, un estudio reciente no reveló diferencias importantes en la evolución de estos últimos enfermos en comparación con sujetos con HAP idiopática o familiar.

Se tuvieron en cuenta las características demográficas, la edad, el sexo, las patologías subyacentes, la clase funcional según la clasificación de la WHO, las medicaciones y los resultados en la prueba de ejercicio según el protocolo de Naughton-Balke, un procedimiento comparable a la prueba de caminata en 6 minutos, útil para predecir la mortalidad en los enfermos con HAP.

La evaluación hemodinámica incluyó la determinación de la presión media en la aurícula derecha (PAD), la Ppa, la presión de enclavamiento capilar pulmonar, el índice cardíaco (IC) y la resistencia vascular pulmonar (RVP). Durante el cateterismo cardíaco los pacientes fueron sometidos a una prueba de vasodilatación aguda con adenosina. Los enfermos con una respuesta positiva, definida después de 2005 como la disminución de la Ppa superior al 10% e inferior al 40% en combinación con un aumento o con ausencia de modificaciones del IC fueron tratados con bloqueantes de los canales de calcio. Los pacientes que no respondieron a la prueba de vasodilatación fueron medicados con antagonistas de la endotelina, con inhibidores de la fosfodiesterasa o con prostaciclinas, según la gravedad de los síntomas. Aquellos que no presentaban contraindicaciones específicas fueron anticoagulados con warfarina con el propósito de lograr un índice internacional ajustado alas normas de 2 a 3. Los enfermos con una saturación de oxígeno por debajo del 90% en reposo o durante el ejercicio recibieron oxígeno por vía nasal. También fueron tratados a demanda con diuréticos y digoxina para mejorar los síntomas de la insuficiencia cardíaca derecha. Los pacientes fueron seguidos cada 6 a 12 meses o más frecuentemente en caso de necesidad. La mortalidad se conoció a partir del Social Security Death Index.

Los índices de supervivencia se calcularon con curvas de Kaplan-Meier; la fecha en la que se efectuó el cateterismo basal del corazón derecho se utilizó como la fecha de ingreso al estudio. Se comparó la supervivencia de los pacientes antes de 2002 y después de esa fecha, año en el cual se aprobó el uso de bosentán, el primer fármaco por vía oral para la HAP, recuerdan los autores. Antes de 2002, la terapia incluía los medicamentos tradicionales y el epoprostenol.

La supervivencia para cada período se comparó con la prueba de chi cuadrado; se aplicaron modelos Cox de variables únicas y múltiples para determinar los factores predictivos de supervivencia en la cohorte total y en el subgrupo de pacientes con HAP idiopática, familiar y asociada con el uso de anorexígenos. La clase funcional y el rendimiento en la prueba de ejercicio se correlacionaron fuertemente; por lo tanto, el modelo final sólo incluyó la clase funcional.

En un subgrupo de pacientes con HAP idiopática, familiar y asociada con anorexígenos se creó una nueva ecuación (PHC) para la predicción de la supervivencia sobre la base de un modelo Weibull y regresión exponencial. De antemano se estableció que los tres parámetros hemodinámicos predictivos (Ppa, PAD e IC) del NIH son relevantes en términos evolutivos. Por lo tanto, los factores significativos en el modelo de variables únicas se incorporaron al modelo basal que incluyó las variables hemodinámicas. También se efectuó un análisis por separado en los individuos que tuvieron una respuesta positiva a los vasodilatadores. La nueva ecuación de supervivencia se aplicó a tres cohortes publicadas de pacientes con HAP idiopática y familiar; se comparó la evolución estimada con cada una de las ecuaciones de predicción.

Resultados

En la totalidad de los pacientes con HAP, la edad promedio en el momento de la incorporación en el registro fue de 48 años; el 77% eran de sexo femenino. El 80% tenía una clase funcional WHO III o IV y marcada reducción de la capacidad pulmonar en la prueba de ejercicio. Los pacientes recibían terapia convencional y tenían parámetros hemodinámicos sugestivos de HAP grave. La mediana del seguimiento fue de 3.9 años, con un máximo de 16.6 años. El 53% de los enfermos (307 de 576) fallecieron durante la observación; el análisis final de supervivencia se llevó a cabo en 545 pacientes. La supervivencia observada al año y a los 3 y 5 años en la totalidad de la cohorte fue del 86%, 69% y 61%, respectivamente. Los índices no se modificaron al excluir a los sujetos que presentaron una respuesta favorable a los vasodilatadores en la prueba hemodinámica. El modelo de variables únicas en los 576 pacientes reveló que la edad, la HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo, la clase funcional mayor, la menor capacidad para el ejercicio, la mayor PAD, la mayor RVP y el menor IC fueron variables predictivas de mortalidad. En el modelo de variables múltiples, la edad, las enfermedades del colágeno, la clase funcional, la PAD y el IC persistieron como factores de pronóstico de evolución desfavorable.

En el subgrupo de pacientes con HAP idiopática, familiar o asociada con el tratamiento con anorexígenos, la edad promedio en el momento de la incorporación en el registro fue de 46 años (alrededor de 10 años más respecto de los sujetos del NIH); en cambio, las características basales demográficas, clínicas y hemodinámicas fueron similares a las de los enfermos del registro NIH. La mediana del seguimiento en este subgrupo de pacientes fue de 4.9 años; durante dicho período, el 53% (149 de los 282) fallecieron. El análisis de supervivencia se efectuó en 266 enfermos. La supervivencia observada al año y a los 3 y 5 años fue del 92%, 75% y 66%, respectivamente; los índices fueron más favorables que los correspondientes en los pacientes con HAP secundaria a enfermedades del tejido conectivo, a cardiopatías congénitas, a hipertensión portal o a infección por el VIH.

Los pacientes con diagnóstico de HAP idiopática, familiar o asociada con el uso de anorexígenos después de 2002 tuvieron una mejor supervivencia respecto de los enfermos con diagnóstico anterior a dicho año. En 247 de los 282 pacientes se dispuso de información acerca de los tres factores hemodinámicos basales -PAD, Ppa e IC- necesarios para el cálculo de la supervivencia. En ellos, la supervivencia observada al año y a los 3 y 5 años fue del 92%, 75% y 66%, respectivamente, similar a la que se registró en los enfermos para quienes no se dispuso de la información hemodinámica. En cambio, la supervivencia estimada al año y a los 3 y 5 años, calculada con la ecuación del NIH, fue del 65%, 43% y 32%. La supervivencia real fue significativamente más prolongada que la estimada en todos los momentos de evaluación (p < 0.0001 en todos los casos).

En el análisis de variables únicas (n = 282), la edad, la clase funcional más desfavorable, la menor capacidad para el ejercicio, la mayor PAD y el menor IC se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad. En el modelo de variables múltiples, la edad, la clase funcional, la PAD y el IC persistieron como factores predictivos independientes de mortalidad.

La nueva ecuación predictiva (del PHC) tuvo en cuenta la respuesta en la prueba aguda de vasodilatación; ésta se aplicó a otras cohortes publicadas de pacientes con HAP; en estos casos, la supervivencia calculada fue similar a la observada.

Discusión

Los índices de supervivencia en los pacientes con HAP clase I mejoraron considerablemente en los últimos años, en comparación con los observados en el registro del NIH. La supervivencia observada al año y a los 3 y 5 años fue del 86%, 69% y 61%, respectivamente, en la totalidad de la cohorte. Los hallazgos de la presente investigación, por lo tanto, señalan índices de supervivencia sustancialmente más altos que los calculados según la ecuación del NIH; además, los pacientes con diagnóstico de HAP posterior a 2002 tuvieron una mejor evolución que los enfermos en quienes la patología se diagnosticó antes de dicho año. A partir de la población evaluada en esta ocasión, los autores crearon una nueva ecuación de regresión para estimar la supervivencia, esencialmente con las variables hemodinámicas y con la respuesta a los vasodilatadores. La nueva ecuación fue apropiada cuando se aplicó a otras cohortes de pacientes con HAP previamente publicadas.

Los expertos recuerdan que el registro del NIH incluyó prospectivamente los datos de 187 pacientes asistidos en 32 centros de los Estados Unidos entre 1981 y 1985, seguidos durante 7 años, en un período en el cual no había fármacos específicos aprobados; la mediana de la supervivencia fue de 2.8 años y la supervivencia al año y a los 3 y 5 años fue sólo del 68%, 48% y 34%, respectivamente. La mortalidad se correlacionó con la PAD, con la Ppa y con el IC.

La mejor supervivencia en el presente trabajo podría obedecer a una multiplicidad de factores; por ejemplo, añaden los especialistas, es posible que la historia natural de la enfermedad se haya modificado en el transcurso de los años; el mayor uso de la warfarina también pudo haber contribuido. Si bien la intervención precoz puede asociarse con una mejor supervivencia, los enfermos evaluados en la investigación actual fueron de más edad respecto de los individuos registrados en el NIH y presentaban HAP de gravedad similar. En el estudio se incluyeron pacientes con una respuesta positiva a los vasodilatadores, un marcador predictivo independiente de supervivencia. El número de enfermos con una respuesta positiva fue significativamente inferior en la totalidad de la cohorte (2.3%; 13 de 576) y en el subgrupo de sujetos con HAP idiopática, familiar y asociada con el uso de anorexígenos (3.9%; 11 de 282). No obstante, la exclusión de los individuos con respuesta a la vasodilatación no modificó los índices de supervivencia, tal vez por el escaso número de enfermos con estas características.

Aunque la mejor evolución de la HAP podría estar asociada con la introducción de la prostaciclina y sus análogos, de los antagonistas endoteliales y de los inhibidores de la fosfodiesterasa, todavía no se dispone de estudios que permitan establecer conclusiones en este sentido.

Conclusiones

En la actualidad, la supervivencia de los enfermos con HAP es significativamente más favorable que la registrada en la cohorte del NIH; más aún, la ecuación propuesta por el NIH subestimó la supervivencia de los enfermos con HAP idiopática, familiar o asociada con el uso de anorexígenos en el registro PHC. La validación prospectiva de la nueva ecuación en otras cohortes de enfermos con HAP idiopática, familiar o asociada con los anorexígenos permitiría estimar con mayor precisión la supervivencia contemporánea de los enfermos con HAP. También podría ser de gran ayuda en los estudios farmacológicos, señalan por último los autores.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología