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Revisan los Efectos del Mipomersen en la Hipercolesterolemia
- AUTOR : AdisTM
- TITULO ORIGINAL : Mipomersen
- CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 10(4):271-279, 2010
- MICRO : El mipomersen es un oligonucleótido no codificante que inhibe la síntesis de la apolipoproteína B-100. El fármaco es útil para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar y de la hipercolesterolemia en pacientes con riesgo cardiovascular muy elevado.
Introducción
El mipomersen es un oligonucleótido no codificante contra el ARN mensajero de la apolipoproteína (apo) B-100, apto para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar (HF), una forma de hiperlipoproteinemia IIa, y de la hipercolesterolemia en los enfermos con niveles muy altos de colesterol o con un riesgo cardiovascular muy elevado. La apoB-100 tiene un papel crucial en la producción de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), proteínas que transportan el colesterol y los triglicéridos desde el hígado hacia los tejidos periféricos. Los estudios preclínicos también sugirieron que la inhibición de la apoB-100 se asocia con efectos antiinflamatorios.
Creación del mipomersen
En junio de 2008 Isis Pharmaceuticals y Genzyme Corporation obtuvieron la licencia exclusiva para la creación del mipomersen sódico. Ambas compañías trabajan conjuntamente en la investigación y elaboración del producto.
Principales acontecimientos durante la investigación
Las compañías productoras anticipan que las pautas regulatorias para la comercialización del mipomersen estarán finalizadas en la primera mitad de 2011. El fármaco inicialmente se aprobará para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar (HF) homocigota (HFHo) y de la hipercolesterolemia muy grave; posteriormente se considerará su uso en la HF heterocigota (HFHe).
La FDA estableció las normativas para la creación del mipomersen sódico para administración por vía subcutánea; el descenso de los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) es el parámetro primario que se deberá considerar en las investigaciones. Habitualmente, el mipomersen se utiliza en combinación con dosis máximas de otros agentes hipocolesterolémicos.
Actualmente está en marcha la extensión abierta de un trabajo de fase III de 52 semanas más 24 semanas de seguimiento en 143 enfermos. En 2008 se iniciaron dos trabajos de fase III en sujetos con hipercolesterolemia y riesgo muy elevado de eventos cardiovasculares. Los pacientes fueron tratados con 200 mg por semana de mipomersen o bien placebo durante 26 semanas.
Por su parte, Isis Pharmaceuticals completó una investigación de fase III (RADICHOL) I en pacientes con HFHo. El tratamiento con mipomersen se asoció con una reducción promedio de los niveles de LDLc de más de 100 mg/dl. El estudio tuvo por finalidad evaluar la eficacia y la seguridad de la administración del mipomersen en dosis de 200 mg una vez por semana durante 26 semanas, en combinación con el tratamiento hipolipemiante habitual. El estudio abarcó 51 enfermos, 7 de ellos de 12 a 17 años.
El RADICHOL II finalizó en junio de 2010; el trabajo analizó la eficacia y la seguridad del mipomersen en 124 enfermos con HFHe y enfermedad coronaria; los participantes recibieron mipomersen en dosis de 200 mg o placebo, una vez por semana durante 26 semanas.
En diciembre de 2008 comenzó el ASSIST, un trabajo de fase II en enfermos con riesgo cardiovascular muy elevado e intolerancia a las estatinas. La investigación de los Países Bajos evaluará la eficacia y la seguridad del mipomersen en 30 enfermos tratados con 200 mg por semana.
Las dos empresas farmacéuticas están realizando una investigación de fase II para determinar el efecto del mipomersen sobre el contenido de los triglicéridos en el hígado en sujetos con hiperlipidemia y riesgo variable de esteatosis hepática. Tres ensayos de fase I brindaron información importante sobre el medicamento.
Resultados científicos
El mipomersen sódico tiene una biodisponibilidad oral del 6%; presenta una vida media tisular y hepática prolongada, de más de 30 días.
Efectos adversos
HF
Estudios de fase III. Los principales efectos adversos encontrados en los pacientes con HFHe y enfermedad coronaria fueron las reacciones en el lugar de la aplicación y los síntomas similares a la influenza. Nueve de 83 enfermos debieron interrumpir la investigación en forma prematura por efectos adversos. En una investigación a doble ciego y controlada con placebo, las reacciones locales, los síntomas similares ala influenza y la elevación de las transaminasas fueron los efectos adversos más frecuentes.
Estudios de fase II. En un ensayo en sujetos con HFHe tratados con dosis máximas de fármacos hipocolesterolémicos, el mipomersen sódico no se asoció con efectos adversos graves; la manifestación secundaria más común fue el eritema local no doloroso y transitorio. No se registraron cambios en la funcionalidad hepática, a juzgar por los niveles de la albúmina y de la bilirrubina y por el tiempo de protrombina. Sólo 3 enfermos tratados con 300 mg por semana presentaron un aumento de las transaminasas de más de 3 veces por encima del límite superior de normalidad.
En una extensión abierta de un estudio de fase II en pacientes con HFHe tratados en forma prolongada (más de 5 o 6 meses) no se observaron efectos adversos de otra naturaleza ni reacciones locales más importantes.
La monoterapia con mipomersen se toleró bien en dosis de hasta 400 mg por semana, en enfermos con HF.
Estudios de fase I. El fármaco se toleró bien; los resultados en más de 250 enfermos tratados no sugieren toxicidad hepática. En un trabajo, el mipomersen por vía oral se asoció con síntomas gastrointestinales leves intermitentes.
Interacciones farmacológicas
En voluntarios sanos, el mipomersen no presentó interacciones farmacológicas con la simvastatina o el ezetimibe. Los sujetos recibieron 4 dosis orales de 200 mg en aproximadamente 2 semanas; el último día del estudio también ingirieron 40 mg de simvastatina o 10 mg de ezetimibe. El mipomersen no afectó las variables farmacocinéticas de la simvastatina o del ezetimibe y viceversa.
Parámetros farmacodinámicos
Hiperlipidemia
En un estudio de fase I en 40 voluntarios con elevación marginal de los niveles de colesterol, el tratamiento con mipomersen por vía parenteral se asoció con reducciones significativas de los niveles de la apoB-100, del LDLc y del colesterol asociado con lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc). El efecto se observó rápidamente; el descenso de las fracciones de lípidos se registró a la semana. Los cocientes aterogénicos también mejoraron en los pacientes que recibieron mipomersen.
En otra investigación se comprobaron descensos de los valores de la apoB-100 y del LDLc del 60% y 54%, respectivamente. Los pacientes, con hipercolesterolemia leve, fueron tratados durante un mes con 350 mg por semana. Los triglicéridos disminuyeron en un 46%.
El mipomersen descendió en forma sustancial los niveles de LDLc mediante la inhibición de la apoB y el descenso de las partículas de LDL aterogénicas densas y pequeñas.
En un estudio de fase I, la administración de 200 mg se acompañó de una reducción plasmática de los niveles de apoB y de LDLc del 50% y 35%, respectivamente. El efecto persistió por más de 30 días.
En ratones transgénicos, el mipomersen redujo considerablemente la concentración de apoB-100 y la cantidad de fosfolípidos oxidados por apoB.
Enfermedad cardíaca isquémica
El tratamiento de ratones transgénicos con 50 mg/kg/semana de mipomersen se acompañó de una reducción significativa de los niveles de apoB-100 (69%) y del volumen de las placas de ateroma en la aorta (75%), en comparación con los animales del grupo control. Además, el fármaco se acompañó de una disminución significativa de los niveles de citoquinas proinflamatorias.
Estudios clínicos
Hiperlipidemia
En un estudio de fase III en pacientes con HFHe y enfermedad coronaria, el tratamiento durante 26 semanas se asoció con un descenso significativo de los niveles de LDLc del 28%. Los parámetros secundarios de análisis -concentración de apoB, de colesterol total, de colesterol no asociado con lipoproteínas de alta densidad (no-HDLc)- también se modificaron favorablemente.
En una investigación a doble ciego y controlada con placebo en 51 enfermos de 12 años o más con HFHe, el mipomersen redujo en un 25% los niveles de LDLc después de 26 semanas de tratamiento. Cabe destacar que aunque los pacientes estaban tratados con dosis máximas de otros fármacos hipolipemiantes, los niveles basales de LDLc fueron de más de 400 mg/dl.
En un estudio de fase II en sujetos con HFHe, el tratamiento con mipomersen se asoció con reducciones significativas de los valores de LDLc. Los pacientes recibieron 50, 100, 200 o 300 mg por semana durante 6 semanas. En el grupo que recibió 300 mg semanales, la terapia se prolongó por 13 semanas y los enfermos presentaron reducciones de los niveles de apoB y de LDLc del 43% y 46%, respectivamente.
En una investigación de fase II, el mipomersen se acompañó de reducciones rápidas, sostenidas y relacionadas con la dosis de los valores de apoB-100, LDL, VLDL, colesterol total y triglicéridos. Treinta enfermos recibieron 50, 100 y 200 mg por semana durante 3 meses. A los 99 días, la administración de 200 mg semanales de mipomersen se asoció con disminuciones de la apoB-100, del LDLc, del colesterol y de los triglicéridos del 47%, 42%, 34% y 46%, respectivamente.
Los pacientes con niveles elevados de colesterol, tratados con 300 mg por semana durante 5 semanas en combinación con estatinas, presentaron disminuciones promedio de los valores de LDLc, colesterol total, no-HDLc y triglicéridos del 51%, 42%, 51% y 41%, en orden respectivo.
La administración de 400 mg por semana se vinculó con disminuciones de la apoB, del LDLc y de los triglicéridos del 51%, 47% y 35%, respectivamente. El 75% de los enfermos alcanzaron valores de LDLc de menos de 100 mg/dl y el 50% logró una concentración inferior a los 70 mg/dl. El mipomersen, en asociación con estatinas, redujo los niveles de LDLc 47% más que el tratamiento aislado con estatinas.
En un trabajo de fase II, el mipomersen administrado por vía subcutánea en dosis de 300 mg por semana indujo una reducción adicional del 45% en los niveles de LDLc en 3 enfermos con HFHo tratados con dosis máximas de las terapias hipolipemiantes.
En una investigación de fase I, 4 dosis orales de mipomersen de 200 mg se acompañaron de una reducción de los valores de apoB-100 del 33% y de LDLc del 28%.
Los voluntarios sanos tratados con mipomersen por vía oral tuvieron un descenso considerable de la apoB-100 y del LDLc. Los efectos farmacológicos se correlacionaron con la concentración plasmática máxima: los sujetos que absorbieron mejor el mipomersen tuvieron efectos farmacológicos más marcados.
Especialidad: Bibliografía - Cardiología