El Pamidronato puede Inducir Prolongación del Intervalo QT en Niños

• AUTOR : Rothenbuhler A, Marchand I, Bougnères P, Linglart A
• TITULO ORIGINAL : Risk of Corrected QT Interval Prolongation After Pamidronate Infusion in Children
• CITA :  Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 95(8):3768-3770, Ago 2010
• MICRO : Para prevenir una potencial prolongación del intervalo QT secundaria a la administración de pamidronato intravenoso en niños, deben controlarse exhaustivamente los factores de riesgo para un QT prolongado y medir el intervalo QTc antes y después de la infusión.

Introducción

El pamidronato es uno de los agentes de la familia de los bisfosfonatos que contiene nitrógeno en su molécula. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la vía del mevalonato, que produce reducción de la resorción ósea mediada por osteoclastos. Si bien su uso no se encuentra aprobado en la población pediátrica, se ha empleado con éxito para evitar la desmineralización ósea tanto en la osteogénesis imperfecta como en la parálisis cerebral.

El efecto adverso principal asociado con su administración es la hipocalcemia, ya que el pamidronato inhibe la liberación de calcio del hueso; sin embargo, la hipocalcemia se presenta por lo general durante la primera semana de tratamiento, ya que luego se activan los mecanismos de contrarregulación con el fin de normalizar la concentración de calcio sérica. Es sabido que la hipocalcemia puede provocar prolongación del intervalo QT y, consecuentemente, alterar la conducción cardíaca, con aumento del riesgo de torsade de pointes y de muerte súbita. También se ha vinculado con la presencia de otro tipo de arritmias, como la fibrilación auricular en adultos. Aunque en la mayoría de los pacientes bajo tratamiento la calcemia se mantiene dentro de los niveles normales, los autores postulan que en los niños que reciben este agente podrían existir alteraciones de la conducción cardíaca.

Pacientes y métodos

Se incluyeron 34 niños, con representación igual de ambos sexos, con una media de edad de 13 años, que presentaban parálisis cerebral con osteoporosis avanzada. Todos tenían antecedentes de tratamiento con aproximadamente 3 ciclos de infusiones de 1.5 mg/kg de pamidronato, administrados durante dos días consecutivos. La dosis acumulada media al cabo de un año fue de 3.0 mg/kg. En todos los casos se realizaron determinaciones de calcemia y de QT corregido (QTc) antes de la primera infusión de la droga y a las 24 horas de la segunda infusión en cada ciclo. El QTc se midió por triplicado, de acuerdo con la fórmula de Bazett (QTc = QT/RR1/2) y se consideró la media de las tres mediciones para el análisis. Se definió el QTc prolongado como aquel superior a los 440 ms.

Los niños recibieron suplementos orales de vitamina D y calcio; todos los participantes presentaron niveles séricos de vitamina D normales. Se descartó la presencia de hipoparatiroidismo, que favorece la hipocalcemia asociada con la administración de bisfosfonatos, así como de síndrome de QT prolongado, hipopotasemia e hipomagnesemia; ninguno de los participantes recibió otras drogas que pudieran inducir una prolongación del intervalo QT.

Los valores se expresaron como medianas. El análisis estadístico se llevó a cabo por medio de una prueba de la t de dos colas, dado que se comprobó que tanto la calcemia como el QTc presentaban distribución normal.

Resultados

La administración de pamidronato provocó una disminución significativa de los niveles de calcio séricos, desde un valor de 2.40 a 2.21 mM (mediana) (p < 0.0001). En el 92% de los niños se observó un descenso de la calcemia, y el 65% alcanzaron valores inferiores a los normales (2.25-2.60 mM). Respecto del QTc, se observó un aumento significativo de su duración luego de la infusión de pamidronato, de 390 a 403 ms (p < 0.0001). La mediana del aumento fue de 20 ms, mientras que el incremento máximo observado fue de 80 ms, y el QTc más largo registrado fue de 460 ms. En el 7.4% de los casos (4 determinaciones en 3 pacientes) se detectaron QTc > 440 ms, pero no guardaron relación con los valores más bajos de calcio sérico verificados. Ni la variación de la calcemia ni la de la dosis de pamidronato correlacionaron con la prolongación del QTc; sin embargo, se observó una correlación notoria entre los valores basales y los finales del QTc (p < 0.0001; r2=0.27).

Discusión y conclusiones

El empleo de pamidronato en dosis moderadas indujo un incremento de 20 ms (mediana) en el QTc. Pese al elevado porcentaje de pacientes con descenso de la calcemia secundario al tratamiento, en la mayoría los valores de QTc fueron < 440 ms. Sin embargo, en un 7% se observó una prolongación anormal del QTc, y aunque el aumento no haya sido de gran magnitud, podría tener consecuencias clínicas si este agente se administrara a grandes grupos de pacientes pediátricos. El riesgo del QTc prolongado es su asociación con síncopes, torsade de pointes y muerte súbita, todas situaciones clínicas de muy baja frecuencia, pero de extrema gravedad. La repolarización ventricular puede verse afectada por numerosos factores, como la hipopotasemia, la hipomagnesemia, la bradicardia y el empleo de determinadas drogas, además de la presencia de variantes genómicas de los genes que regulan los canales iónicos que están involucrados en el síndrome del QT largo constitucional. Por este motivo, los autores proponen que antes de la administración de pamidronato o cualquier bisfosfonato nitrogenado intravenoso, se evalúen cuidadosamente los factores que pueden influir sobre la calcemia, como la deficiencia de vitamina D, y sobre la repolarización ventricular, con especial atención a los medicamentos habitualmente empleados en niños con parálisis cerebral, como antibióticos o antieméticos. También debe realizarse control del QTc antes de la infusión y después de ésta y, si se observara QTc prolongado, deben mantenerse los niveles de calcemia en el límite superior normal.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología