Revisan el Perfil de Seguridad de las Fluoroquinolonas

• AUTOR : Lapi F, Tuccori M, Vannacci A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety Profile of the Fluoroquinolones: Analysis of Adverse Drug Reactions in Relation to Prescription Data Using Four Regional Pharmacovigilance Databases in Italyv
• CITA : Drug Safety 33(9):789-799, 2010
• MICRO : Las diferentes fluoroquinolonas se asocian con distintos índices y tipos de efectos adversos. Aunque la moxifloxacina sigue siendo la fluoroquinolona asociada con el mayor índice de efectos adversos, se requieren más estudios de farmacovigilancia para establecer conclusiones firmes al respecto.

Introducción

Las fluoroquinolonas son algunos de los antibióticos más prescriptos. Por ejemplo, en Italia, señalan los autores, la levofloxacina ocupa el tercer lugar, mientras que la ciprofloxacina fue el quinto antibiótico más usado entre 2004 y 2007, con un índice de aumento del consumo de alrededor del 4% por año en dicho período. La eficacia de estos fármacos es indudable; aun así, se requiere mayor investigación para conocer la relación entre el riesgo y el beneficio. Las modificaciones químicas en el núcleo bicíclico de la quinolona permitieron que las fluoroquinolonas tengan una elevada eficacia frente a numerosos gérmenes, por ejemplo, Streptococcus pneumoniae; sin embargo, otros cambios se asocian con un riesgo considerable de efectos adversos, entre ellos fototoxicidad, trastornos neuropsiquiátricos, hipoglucemia e hiperglucemia, prolongación del QT y torsades de pointes. De hecho, algunos fármacos de esta clase han sido recientemente retirados del mercado europeo (temifloxacina, gemifloxacina).

La vigilancia que sigue a la comercialización de una droga es un paso importante para conocer con exactitud el perfil de seguridad y, en particular, aquellos efectos adversos que se presentan en forma muy ocasional. Un estudio previo, a partir de las referencias de casos individuales, reveló que la pefloxacina se asociaba con el mayor índice de eventos adversos, seguida de la moxifloxacina, rufloxacina y lomefloxacina. Las reacciones cutáneas fueron especialmente comunes en relación con la ciprofloxacina, mientras que los trastornos psiquiátricos y musculoesqueléticos fueron habituales con la levofloxacina, con la pefloxacina y con la rufloxacina. La información es de máxima importancia para el profesional a la hora de tomar decisiones terapéuticas.

El último estudio de comparación de la seguridad de las fluoroquinolonas se realizó en 2003. Sin embargo, durante estos años, el sistema italiano de farmacovigilancia mejoró significativamente; en la actualidad, el Interregional Group Pharmacovigilance italiano (IGP) recoge información sobre más del 50% de los efectos adversos que se comunican en el país. Además, en 2004 se introdujo en el mercado una nueva fluoroquinolona, la prulifloxacina. Este fármaco se asoció con efectos adversos menores y, en dos pacientes, se lo relacionó con la aparición de miastenia grave y de insuficiencia renal. Dicho perfil de seguridad es comparable al referido para el resto de las fluoroquinolonas en los estudios previos a la comercialización.

El objetivo del presente trabajo fármaco-epidemiológico es determinar el perfil de seguridad de las fluoroquinolonas, a partir de los datos proporcionados por el IGP. También se evalúan las posibles diferencias entre las primeras fluoroquinolonas y los fármacos más recientes, en términos del tipo y de la frecuencia de efectos adversos.

Métodos

A partir de la base de datos del IGP, se obtuvo información sobre todos los efectos adversos relacionados con el uso de fluoroquinolonas (según el Anatomical Therapeutic Chemical, ATC, clase J01MA) en cuatro regiones del país -Emilia Romaña, Lombardía, Toscana y Véneto-, entre 2005 y 2006. Dichas regiones representan alrededor del 33% de la población italiana, con unos 18 millones de habitantes.

Hasta diciembre de 2006, el IGP registró 45 673 efectos adversos, más de la mitad de todos los eventos referidos en Italia. Cada uno de los casos fue revisado por un grupo de profesionales. Sólo se consideraron los efectos comprobados, probables o posibles relacionados con las fluoroquinolonas, según los criterios propuestos por la OMS. Las fluoroquinolonas y los efectos adversos se clasificaron según el ATC y los términos preferidos del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). La gravedad de los efectos adversos se estipuló según las pautas de la OMS. A partir de las bases de datos administrativas de las mismas regiones, se obtuvo información sobre el consumo (dosis diaria definida [DDD] de 1 000 habitantes/día). Se compararon los registros de 2005 y 2006 con la finalidad de conocer el efecto asociado con la introducción de la prulifloxacina y con el propósito de determinar el incremento del índice de efectos adversos a lo largo del tiempo para cada fluoroquinolona. Las variables correspondientes a los pacientes se compararon con pruebas de chi al cuadrado.

Resultados

Globalmente se registraron 272 efectos; además, se encontraron 532 efectos adversos únicos o términos preferidos. En promedio, hubo 1.9 términos preferidos por paciente según la clasificación MedDRA: 112 en 2005 y 160 en 2006. El 36.4% (n = 99) de los eventos fue grave; tres de ellos fueron fatales (3%); 75 eventos motivaron la internación (75.8%) o prolongaron la permanencia en el hospital; el 6.1% ocasionó incapacidad y el 15.2% se consideró potencialmente fatal.

En la mayoría de los casos, los efectos adversos se consideraron posiblemente relacionados con la droga; la mayor parte de los enfermos fue de sexo femenino y de edad avanzada (61 años en promedio).

El 76.8% de los enfermos había recibido fluoroquinolonas por vía oral; el 7.7%, por vía intravenosa. Los pacientes fueron similares en términos del sexo, la edad y el número de medicaciones concomitantes, al comparar los dos años de estudio.

La levofloxacina se asoció con el mayor número de efectos adversos en 2005 (47 totales y 26 graves) y en 2006 (77/43, respectivamente); le siguieron la moxifloxacina (22/4 en 2005 y 39/30 en 2006); la ciprofloxacina (22/12 en 2005 y 31/16 en 2006) y la prulifloxacina (13/4 en 2005 y 8/4 en 2006). El consumo fue prácticamente igual en los dos años, con excepción de la prulifloxacina (0.18 en comparación con 0.32 DDD/habitantes/día).

Luego de considerar la información relacionada con el consumo, la moxifloxacina fue la fluoroquinolona que se asoció con el número más alto de efectos adversos (84.6 totales/DDD/1 000 habitantes/día; 15.4 efectos graves/DDD/1 000 habitantes/día) seguida por la prulifloxacina (72.2 totales; 22.2 graves en 2005).

En cambio, en 2006, la moxifloxacina ocupó el primer lugar (150 totales; 115.4 graves), la levofloxacina ocupó el segundo lugar (89.5 totales; 50 graves) y la ciprofloxacina ocupó el tercer lugar (49.2 totales; 25.4 graves). Por el contrario, la prulifloxacina estuvo en el último lugar (25 totales; 12.5 graves).

La prulifloxacina, a diferencia de otras moléculas, se acompañó de una reducción del índice de efectos adversos en 2006 respecto de 2005, año en el cual ocupó el primer lugar (155.6 efectos adversos totales/DDD/1 000 habitantes/día).

Las reacciones cutáneas fueron las manifestaciones secundarias más comunes; los trastornos musculoesqueléticos y respiratorios fueron otros efectos adversos comunes.

La ciprofloxacina fue el fármaco más comúnmente asociado con manifestaciones cutáneas (erupción, exantema y urticaria); en cambio, otras reacciones alérgicas (shock anafiláctico y disnea) fueron más frecuentes con la levofloxacina y con la moxifloxacina. La ruptura del tendón de Aquiles y otras tendinopatías se produjeron fundamentalmente en los enfermos tratados con levofloxacina. Los efectos adversos cardíacos o hepáticos fueron muy infrecuentes.

Discusión

En el presente estudio se compara por primera vez el perfil de seguridad de las fluoroquinolonas, incluso de la prulifloxacina, el fármaco introducido más recientemente en el mercado.

Al cabo de los dos años de estudio, la moxifloxacina fue la fluoroquinolona que se asoció con mayor frecuencia con efectos adversos, luego del ajuste por consumo. En cuanto a los términos preferidos, el índice más alto se registró en 2006. La prulifloxacina se asoció con el mismo perfil de seguridad que la ciprofloxacina en 2005. El índice de efectos adversos totales y graves para la prulifloxacina se redujo considerablemente en 2006.

Al comparar los resultados con los de estudios previos, se comprueba que la moxifloxacina sigue siendo la fluoroquinolona asociada con el mayor índice de efectos adversos. La pefloxacina, la rufloxacina, la lomefloxacina y la norfloxacina se excluyeron del análisis porque no alcanzaron los diez registros en 2005 o 2006.

Con excepción de la prulifloxacina, la incidencia de efectos adversos para las restantes drogas aumentó, tal vez en relación con la creación de nuevos centros regionales de vigilancia según las regulaciones actualmente vigentes en Italia.

En opinión de los autores, el descenso en el índice de efectos adversos en asociación con el uso de la prulifloxacina podría explicarse en parte por el efecto Weber, un fenómeno epidemiológico que se observa cuando se introduce un nuevo fármaco en el mercado, y que consiste en la reducción del índice de efectos adversos, a pesar del uso creciente de la medicación.

Coincidentemente con las observaciones de un trabajo anterior, la moxifloxacina fue la fluoroquinolona más frecuentemente asociada con efectos adversos. Sin embargo, una revisión reciente sugirió que, cuando la moxifloxacina se utiliza estrictamente según lo establecen las pautas, los efectos adversos cutáneos, gastrointestinales y neurológicos son menos frecuentes que los asociados con otros antibióticos -macrólidos, telitromicina y sulfonamidas- utilizados para las infecciones respiratorias.

La moxifloxacina se indica fundamentalmente en el tratamiento de las infecciones por patógenos grampositivos; la ciprofloxacina y la prulifloxacina se utilizan en las infecciones por gérmenes gramnegativos, mientras que la levofloxacina se usa en ambos casos. En opinión de los autores, el mejor perfil de seguridad de la prulifloxacina se explicaría en parte por su uso en pacientes menos propensos a presentar efectos adversos.

Cuando se evaluaron los términos preferidos, las manifestaciones cutáneas fueron especialmente comunes en relación con la ciprofloxacina, mientras que las tendinitis y los eventos respiratorios estuvieron asociados con la levofloxacina, tal como lo han sugerido investigaciones anteriores.

Algunos estudios epidemiológicos refirieron un riesgo relativo ajustado de 3.7 para la afección del tendón de Aquiles, y de 1.7 para otras tendinitis. La incidencia estimada de ruptura tendinosa es del 0.14% al 0.4%. El número, sin embargo, podría ser mayor en los enfermos de más de 60 años que practican actividades físicas de elevada intensidad y que están tratados simultáneamente con corticoides. Otros factores de riesgo incluyen la insuficiencia renal, el trasplante de riñón, la hemodiálisis, la diabetes, la gota, el hiperparatiroidismo, y las enfermedades reumáticas y vasculares periféricas.

Los mecanismos por los cuales las fluoroquinolonas se asocian con tendinitis no se conocen, pero es posible que participen la toxicidad directa o la mayor formación de especies reactivas de oxígeno que ocasionan daño tendinoso.

La incidencia de reacciones alérgicas graves atribuibles a las fluoroquinolonas, como clase, sería similar a la correspondiente a las penicilinas e inferior que la asociada con las cefalosporinas. La levofloxacina y la moxifloxacina fueron las principales drogas involucradas en este tipo de reacción. Un problema práctico particular consiste en la posibilidad de utilizar otro fármaco de la misma clase en un paciente que ha presentado una reacción alérgica; las pruebas cutáneas, señalan los autores, no son útiles para predecir el riesgo porque se asocian muy frecuentemente con resultados falsos positivos; más aun, la liberación de histamina (no mediada por la inmunoglobina E) puede ser causa de reacciones anafilactoideas. Por lo tanto, por el momento, las fluoroquinolonas están contraindicadas en los enfermos que tienen antecedentes de una reacción de esta naturaleza.

En comparación con la ciprofloxacina, la prulifloxacina se asoció más frecuentemente con efectos adversos respiratorios y del sistema nervioso; no obstante, debido al escaso número en total, es imposible establecer conclusiones definitivas al respecto. Lo mismo ocurre para las reacciones metabólicas, cardíacas o neuropsiquiátricas. Ninguna de las fluoroquinolonas parece asociarse con un riesgo particular de efectos adversos graves hepáticos o cardíacos.

Los estudios futuros y la vigilancia epidemiológica serán de gran utilidad para establecer conclusiones más categóricas, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica