Demuestran la Eficacia y Seguridad de un Triple Esquema Antihipertensivo con Olmesartán, Amlodipina e Hidroclorotiazida

• AUTOR :  Oparil S, Melino M, Heyrman R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :  Triple Therapy with Olmesartan Medoxomil, Amlodipine Besylate, and Hydrochlorothiazide in Adult Patients with Hypertension: the TRINITY Multicenter, Randomized, Duble-Blind, 12-Week, Parallel-group Study
• CITA : Clinical Therapeutics 32(7):1252-1269, Jul 2010
• MICRO : La combinación de 40 mg de olmesartán medoxomil, 10 mg de amlodipina y 25 mg de hidroclorotiazida se asocia con una reducción significativa de la presión arterial en comparación con los esquemas de tratamiento con 2 de estos medicamentos considerados de modo individual.

Introducción

La prevalencia de hipertensión arterial es elevada. A pesar del mayor conocimiento de la enfermedad y de la disponibilidad de numerosos recursos terapéuticos eficaces y bien tolerados, el enfoque de la hipertensión aún no es el deseado, ya que sólo la mitad de los pacientes alcanzan metas adecuadas de control de los valores de presión arterial. Dada la potencial necesidad de la combinación de más de 2 antihipertensivos, el régimen de tratamiento podría simplificarse con la reducción de la cantidad de comprimidos para mejorar el cumplimiento terapéutico.

La asociación de olmesartán medoxomil ([OM] un antagonista de los receptores de angiotensina), besilato de amlodipina ([AML] un antagonista de los canales de calcio) e hidroclorotiazida ([HCZ] un diurético tiazídico) se considera una alternativa razonable de tratamiento. En este contexto, se llevó a cabo el estudio de fase III TRINITY (Triple Therapy With Olmesartan Medoxomil, Amlopidine and Hydrochlorothiazide in Hypertensive Patients Study) en el que participaron sujetos con diagnóstico de hipertensión arterial moderada a grave.

Pacientes y métodos

Participaron sujetos hipertensos de al menos 18 años. Se excluyeron los enfermos con complicaciones cardiovasculares graves, diabetes no controlada o insuficiencia renal avanzada, así como los individuos con cifras de presión arterial sistólica (PAS) < 140 mm Hg o de presión arterial diastólica (PAD) por debajo de 90 mm Hg.

Después de un período de reposo farmacológico de 3 semanas, se inició este estudio multicéntrico, a doble ciego, de 12 semanas de duración, en el cual los pacientes fueron divididos de modo aleatorio en grupos paralelos estratificados en función de la edad, el grupo étnico y la presencia de diabetes. Durante las primeras 2 semanas, todos los pacientes recibieron ya sea placebo o bien una terapia combinada con 2 fármacos en dosis fijas (40 mg de OM y 10 mg de AML, o 40 mg de OM y 25 mg de HCZ, o 10 mg de AML y 25 mg de HCZ). Los individuos que recibieron terapia combinada con 2 fármacos en esas primeras 2 semanas continuaron con el tratamiento durante otros 14 días, mientras que aquellos que iniciaron el protocolo con placebo pasaron a recibir terapia combinada con 2 fármacos durante esas 2 semanas siguientes.

A partir de la cuarta semana, los participaron continuaron con el tratamiento con 2 drogas o bien pasaron a ser tratados con una combinación de los 3 fármacos en dosis fijas. Esta fase del estudio se extendió durante otras 8 semanas hasta completar las 12 totales previstas para el protocolo.

Se definió como criterio principal de valoración al cambio en la media de los cuadrados mínimos en la PAD obtenidos con el triple esquema al final del estudio, en comparación con los tratamientos combinados con 2 drogas. Se consideró como beneficio de relevancia clínica a una reducción de al menos 2 mm Hg en la PAD. Entre los criterios secundarios de valoración se mencionan los cambios en la PAS, las modificaciones en la PAS y la PAD en los controles efectuados a las 6, 8 y 10 semanas y la proporción y número absoluto de participantes que alcanzaron los objetivos del tratamiento.

Se evaluó la seguridad de los esquemas terapéuticos sobre la base de la identificación de los efectos adversos, las alteraciones en los parámetros de laboratorio, el examen físico y el electrocardiograma.

Todos los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

Resultados

Un total de 2 492 sujetos fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir uno de los tratamientos propuestos, 2 116 de los cuales completaron el estudio. En el grupo original de 2 492 participantes, el 52.9% eran varones, con una media de edad de 55.9 ± 10.9 años y un 66.8% de individuos de raza blanca. La proporción de ancianos se estimó en 18.9%. La prevalencia de diabetes, enfermedad cardiovascular crónica y disfunción renal se calculó, en orden respectivo, en 15.5%, 9.1% y 4.1%. Asimismo, se reconoció un porcentaje elevado de sujetos obesos, ya que el 62.4% de los pacientes tenían un índice de masa corporal > 30 kg/m2. No se identificaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en términos de las características demográficas iniciales y de la tasa de cumplimiento terapéutico.

Los autores aseguran que la combinación de los 3 fármacos se asoció con una reducción significativamente mayor de la PAD y de la PAS en relación con todos los esquemas de 2 antihipertensivos al final del protocolo (p < 0.001 para todas las comparaciones para ambos parámetros). De la misma manera, se verificaron descensos de significación estadística de los valores de PAD y de PAS en las semanas 6, 8 y 10 cuando se administró un esquema terapéutico con OM, AML y HCZ, en comparación con los tratamientos con 2 fármacos (p < 0.001 para todos los análisis).

Por otra parte, una cantidad significativamente mayor de enfermos que recibían el triple esquema de antihipertensivos alcanzó las metas propuestas para el tratamiento de la hipertensión en comparación con los pacientes que recibían un esquema con 2 fármacos. Estos resultados se verificaron en las semanas 6, 8, 10 y 12 del estudio

(p < 0.001 para todas las evaluaciones). Del mismo modo, el porcentaje de individuos que alcanzó la meta propuesta para el control de la presión arterial se consideró significativamente más elevado en el contexto de la administración de un triple esquema (p < 0.001).

En un subanálisis preespecificado de los pacientes con hipertensión en estadio 2 (86.5% de la cohorte completa de estudio), el 43.4% de los individuos que recibieron el triple esquema alcanzaron los objetivos de tratamiento, en comparación con un porcentaje del 16.7% al 26.9% de quienes empleaban un esquema con 2 antihipertensivos. Los resultados fueron similares cuando se seleccionó al subgrupo de enfermos con hipertensión moderada (p < 0.003 para todas las comparaciones). En coincidencia, en el subgrupo de sujetos que no habían respondido de manera adecuada al tratamiento hacia la semana 4 del protocolo, la incorporación del triple esquema de antihipertensivos se asoció con una reducción adicional de los valores de PAS y de PAD a partir de ese momento y hasta la semana 12 (p < 0.001).

En otro orden, los expertos mencionan que la incidencia de efectos adversos del triple esquema de tratamiento y de las modalidades terapéuticas con 2 fármacos fue del 29.5% y 22.8%, en ese orden. Se destaca que la proporción de casos de edemas periféricos fue superior en los sujetos que recibieron combinaciones que incluyeran AML, mientras que la prevalencia de hipopotasemia fue más elevada entre los individuos medicados con HCZ. El 1.5% de los participantes (n = 35) presentaron efectos adversos graves. Se identificaron 6 casos de abandono del protocolo (1.0%) entre los enfermos tratados con 10 mg de AML y 40 mg de OM. Esta proporción se estimó en 2.1% (n = 12) entre los individuos que recibieron OM e HCZ y en 2% (n = 11) entre aquellos tratados con la combinación de HCZ y AML. No se describieron cambios en la frecuencia cardíaca, los registros electrocardiográficos y el examen físico.

Discusión

Los expertos afirman que la combinación de OM, AML e HCZ se asoció con una mayor reducción de los valores de PAS y de PAD en comparación con los esquemas terapéuticos en los cuales se combinan 2 de estos fármacos. Del mismo modo, la asociación de 3 drogas antihipertensivas se vinculó también con un mayor porcentaje de pacientes que alcanzaron los objetivos del tratamiento de la hipertensión. Se destaca que el diseño del estudio permitió reducir la posibilidad de sesgos en la interpretación de los resultados al incluir un período de administración de placebo en la fase inicial. Asimismo, la determinación de mediciones de la presión arterial en diferentes controles permitió evitar el fenómeno estadístico de regresión a la media.

En estudios previos se demostró la eficacia y la seguridad de las asociaciones de dosis fijas de OM e HCZ y de AML y OM. Esos datos anteriores y las conclusiones reunidas en este análisis ilustran la potencial importancia de un esquema de tratamiento triple de la hipertensión, en especial en sujetos con formas moderadas a graves de la enfermedad, en quienes la monoterapia o las terapias con 2 fármacos antihipertensivos pueden resultar insuficientes. Por otra parte, el triple esquema terapéutico se asoció con adecuados niveles de tolerabilidad.

Se recuerda que las terapias combinadas que incluyen medicamentos que actúan mediante mecanismos complementarios parecen brindar ventajas que superan a los beneficios atribuidos a efectos sinérgicos. El tratamiento combinado con dosis fijas se vincula con una mayor tasa de cumplimiento terapéutico, el cual podría correlacionarse con un eventual menor riesgo de eventos cardiovasculares. Asimismo, el uso de un único comprimido con un triple esquema facilitaría el diagnóstico de hipertensión refractaria, ya que permite demostrar la adhesión real al tratamiento.

Conclusiones

En una cohorte de pacientes adultos con hipertensión arterial, la combinación de 40 mg de OM, 10 mg de AML y 25 mg de HCZ se asoció con una reducción significativa de los valores de presión arterial en comparación con los esquemas de tratamiento con 2 de estos fármacos considerados de modo individual. Esta disminución se correlacionó con un mayor porcentaje de enfermos que alcanzaron los objetivos del tratamiento, en el contexto de una adecuada tolerabilidad.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica