Comparan la Eficacia y la Tolerabilidad de la (S)-Amlodipina y de la Formulación Racémica

• AUTOR : Liu F, Qiu M, Zhai S
• TITULO ORIGINAL : Tolerability and Effectiveness of (S)-Amlodipine Compared with Racemic Amlodipine in Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis
• CITA : Current Therapeutic Research 71(1):1-29, Feb 2010
• MICRO : De acuerdo con la limitada información disponible, no parecen reconocerse diferencias de significación estadística entre la S-amlodipina y la formulación racémica del medicamento en el control de la presión arterial y la incidencia de los efectos adversos más frecuentes, incluidos los edemas.

Introducción

La amlodipina es un antagonista de los canales del calcio que se indica en los pacientes con angina de pecho e hipertensión. La amlodipina racémica se caracteriza por una vida media prolongada, entre otras propiedades farmacocinéticas. La forma racémica se asocia con efectos adversos, como edemas, rubicundez, mareos y cefaleas, los cuales pueden afectar el desempeño laboral y la vida diaria de los pacientes, con reducción del cumplimiento terapéutico. La amlodipina racémica incluye ambos estereoisómeros en una proporción 1:1, aunque sólo la (S)-amlodipina tiene actividad terapéutica. Si bien esta formulación se comercializa en algunos países y se dispone de estudios clínicos en los cuales se compara ese isómero con la forma racémica, no se han efectuado aún revisiones sistemáticas. En este contexto, los expertos presentan los resultados de un metanálisis para determinar la eficacia y la tolerabilidad de la (S)-amlodipina en relación con la formulación racémica de esta molécula.

Métodos

Se efectuó una revisión sistemática de las bases de datos Medline, Embase, Cochrane, Chinese Biomedical Database y China National Knowledge Internet acerca de los isómeros de la amlodipina. Se llevó a cabo un análisis de la bibliografía de los trabajos detectados en busca de ensayos clínicos controlados y aleatorizados.

Se incluyeron aquellos estudios en los cuales participaron adultos de 18 a 75 años con hipertensión primaria leve a moderada. Se excluyeron las revisiones, los casos clínicos, los estudios de experimentación, los trabajos en los cuales se utilizó como control un fármaco diferente de la amlodipina racémica, los estudios reiterados y los ensayos no aleatorizados.

Cada estudio fue evaluado de modo independiente por un revisor y se aplicó la escala de Jadad para la valoración metodológica. Se reconoció la presencia de heterogeneidad entre los diferentes protocolos por medio de la prueba de la χ2. Se estimaron los odds ratio y las diferencias de riesgo para las variables dicotómicas, así como la diferencia ponderada de la media para las variables continuas. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Se identificaron 229 referencias y se incluyeron 15 estudios controlados y aleatorizados, en los cuales se indicaron 2.5 mg de (S)-amlodipina o bien 5 mg de amlodipina racémica. Doce de estos ensayos se consideraron de baja calidad metodológica (puntaje de Jadad comprendido entre 1 y 3) debido a la falta de descripción del proceso de distribución aleatoria o a la ausencia de diseño ciego o de seguimiento posterior. Los 3 ensayos restantes se definieron como de alta calidad científica.

Al incluir ambos grupos de estudio, no se observaron diferencias de significación estadística en el descenso de la presión arterial sistólica y diastólica después de 4, 6, 8, 32 y 40 semanas entre los pacientes que recibieron 2.5 mg de (S)-amlodipina o bien 5 mg de la formulación racémica. Los resultados fueron similares cuando se analizaron sólo los estudios de alta calidad metodológica. No obstante, mediante la realización de gráficos en embudo para los valores de presión arterial obtenidos a las 4 y a las 8 semanas, se reconoció la presencia de probables sesgos de información.

Por otra parte, en un metanálisis de 4 trabajos se verificó que el uso de (S)-amlodipina se correlacionó con un cambio significativamente menor en la frecuencia cardíaca en comparación con la formulación racémica a las 4 semanas, aunque no se observaron diferencias de significación en el control realizado a las 8 semanas. En el análisis del único trabajo de alta calidad metodológica en el cual se mencionaba esta variable, no se reconocieron diferencias de significación estadística entre ambas alternativas de tratamiento a las 4 o a las 8 semanas.

En 13 de los estudios se disponía de datos acerca de los efectos adversos de la terapia. Cuando se incluyeron en el modelo de análisis sólo los de alta calidad metodológica, no se verificaron diferencias entre ambas formulaciones en la cantidad de participantes que presentaron efectos adversos. En un subanálisis relacionado con las reacciones adversas específicas, la incidencia de edemas fue significativamente menor en los sujetos que recibieron (S)-amlodipina que en los tratados con una fórmula racémica. Sin embargo, se detectó la presencia de sesgos de información por medio de la realización de gráficos en embudo. Así, con la inclusión exclusiva de los ensayos de alta calidad, no se verificaron diferencias de significación en la incidencia de edemas en función de la formulación administrada.

Los expertos señalan la presencia de diferencias significativas entre la (S)-amlodipina y la formulación racémica en relación con el incremento de la actividad de las transaminasas hepáticas. No obstante, esta asimetría sólo se describió en un único ensayo. No se verificaron diferencias entre ambos esquemas terapéuticos en las restantes categorías de efectos adversos, incluidas las cefaleas y la rubicundez. Además, manifiestan la falta de datos cuantitativos vinculados a la gravedad de las reacciones adversas en los artículos analizados.

Discusión

Los autores compararon la eficacia y la tolerabilidad de la administración de 2.5 mg de (S)-amlodipina con la terapia con 5 mg de amlodipina racémica por medio de un metanálisis, aunque admiten que los resultados deben interpretarse con precaución, dado que la mayor parte de los estudios incluidos eran de escasa calidad metodológica.

Mientras que los ensayos no describieron la incidencia de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los participantes, se observó que ambos fármacos se asociaron con efectos similares sobre la presión arterial. No obstante, la inclusión de estudios de baja calidad metodológica reduce la credibilidad de los resultados. Debido a la escasa cantidad de pacientes que participaron en los ensayos de alta calidad, no fue posible obtener conclusiones definitivas. Se destaca que la amlodipina racémica actúa mediante la inhibición de los canales del calcio de tipo L en las membranas celulares. Este mecanismo se atribuye a la actividad de la (S)-amlodipina, ya que no se ha demostrado este efecto para la (R)-amlodipina. Por lo tanto, se presume que la acción antihipertensiva puede lograrse con la administración de una dosis de (S)-amlodipina equivalente a la mitad de la formulación racémica.

Por otra parte, los edemas constituyen un efecto adverso frecuente que se describe en los pacientes que reciben antagonistas de los canales del calcio. Si bien en el análisis de los estudios de baja calidad metodológica se observó una incidencia significativamente menor de esta reacción adversa en los sujetos tratados con (S)-amlodipina, la presencia de sesgos de publicación motivó una nueva evaluación. La inclusión exclusiva de estudios de alta calidad metodológica no permitió reconocer diferencias en la incidencia de edemas periféricos para los 2 tratamientos.

Dada la necesidad de un tratamiento a largo plazo de la hipertensión, se considera que el cumplimiento terapéutico representa un factor de gran importancia para el control de la enfermedad. Los efectos adversos inciden de manera acentuada en la adherencia a la terapia, por lo cual se propone la realización de más estudios para cuantificar la influencia de la presencia de edemas en el cumplimiento terapéutico de los individuos que reciben (S)-amlodipina o formulaciones racémicas. Asimismo, como la reducción de los eventos cardiovasculares es uno de los objetivos principales del tratamiento antihipertensivo, estos eventos deben definirse como criterios esenciales de valoración en los ensayos sobre estos fármacos.

Si bien la (R)-amlodipina no se asocia con una actividad protectora cardiovascular y se ha vinculado con efectos adversos, esta molécula se asocia con una mayor producción de óxido nítrico en el endotelio vascular. En función de las complejas acciones de este producto sobre el sistema cardiovascular, se recomienda profundizar en la investigación del papel de la (R)-amlodipina en nuevos ensayos.

Conclusiones

Los expertos comentan que la mayor parte de los estudios en los cuales se comparó la (S)-amlodipina con la formulación racémica de la droga se caracterizaron por una reducida calidad metodológica. De acuerdo con la limitada información disponible, no se describieron diferencias de significación estadística entre ambos medicamentos en el control de la presión arterial. Cuando se incluyeron todos los ensayos en el modelo de análisis, la terapia con (S)-amlodipina se asoció con una incidencia significativamente inferior de edemas, aunque esta diferencia no se reconoció en el análisis exclusivo de los datos obtenidos de los ensayos de alta calidad metodológica.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica