Utilidad del Tacrolimus en el Tratamiento del Prurito Secundario a la Dermatitis Atópica

• AUTOR : Kido M, Takeuchi S, Furue M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Scratching Behavior Does Not Necessarily Correlate with Epidermal Nerve Fiber Sprouting or Inflammatory Cell Infiltration
• CITA : Journal of Dermatological Science 58(2):130-135, May 2010
• MICRO :  Los efectos antipruriginosos del tacrolimus no parecen depender sólo de sus acciones sobre la regeneración neuronal en brotes o de su actividad antiinflamatoria, ya que la betametasona no logró reducir el rascado en modelos con animales a pesar de provocar acciones similares. Se estima que participan mecanismos funcionales en este efecto.

Introducción

El control del prurito y el rascado es importante en el enfoque de algunas enfermedades dermatológicas como la dermatitis atópica. El rascado se asocia con excoriación de la piel, la cual aumenta la inflamación y exacerba el prurito, que induce mayor rascado. La histamina ha sido el principal objetivo de las terapias destinadas al control del prurito, pero los antihistamínicos no siempre representan alternativas eficaces. Se identifican otros factores fisiopatológicos involucrados en el prurito, como neuropéptidos, proteasas, opioides, factores de crecimiento, citoquinas y ciertas anomalías en los nervios periféricos aferentes. Así, el incremento de las fibras nerviosas intraepidérmicas (brotes regenerativos de los nervios epidérmicos [BRNE]) parece formar parte de la patogenia del prurito persistente en distintos modelos experimentales.

El tacrolimus se utiliza en la terapia de la dermatitis atópica y se caracteriza por sus efectos contra el prurito. Estos efectos se atribuyen a la capacidad para inhibir los BRNE, los cuales se originarían en la actividad tanto del factor de crecimiento nervioso sintetizado por los queratinocitos estimulados como de las MEK 1/2 (proteinquinasas activadas por mitógenos). El CX-659S es un antiinflamatorio experimental con efectos inhibitorios de la MEK 1/2, que podría asociarse con acciones antipruriginosas similares a las descritas para el tacrolimus.

En este análisis se compararon los efectos del tacrolimus, el valerianato de betametasona y el CX-659S en un modelo murino de dermatitis crónica inducida.

Materiales y métodos

Se seleccionaron ratones hembra de 8 a 9 semanas de vida, a los cuales se les aplicó sobre las orejas y la superficie rasurada del dorso una solución de un hapteno (cloruro de picrilo) cada 48 horas durante 12 días. Asimismo, se colocó sobre las mismas áreas ya sea uno de los fármacos activos (una solución de tacrolimus, valerianato de betametasona o CX-659S) o bien el solvente elegido (acetona) en los animales de control.

Se tomaron muestras de piel que se procesaron de modo convencional para su evaluación histopatológica. Algunos de los preparados se lavaron en solución fisiológica con fosfato y sacarosa en concentraciones crecientes a bajas temperaturas, para la identificación inmunoquímica de los BRNE.

Se analizó la conducta de rascado de los animales mediante la lectura del registro de un sensor implantado en forma subcutánea bajo anestesia con éter.

Todos los datos se procesaron con pruebas estadísticas específicas; se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

De acuerdo con los autores, la aplicación repetida de un hapteno se asoció con la aparición de una dermatitis crónica con patrón celular Th2. El tacrolimus se asoció con una disminución significativa de la conducta de rascado tanto hacia el día 6 como en el día 12 del protocolo, mientras que el uso de CX-659S o de valerianato de betametasona no se correlacionó con cambios en este parámetro.

Por otra parte, el tacrolimus y el CX-659S se vincularon a la inhibición significativa de los BRNE en la tinción obtenida con anticuerpos dirigidos contra la proteína PGP 9.5. No se identificaron correlaciones significativas entre la conducta de rascado y los BRNE para las tinciones con anticuerpos contra PGP 9.5, el péptido relacionado con la calcitonina o la sustancia P.

Se describió una reducción significativa de la tumefacción auricular mediada por cloruro de picrilo en los animales que recibieron tacrolimus y valerianato de betametasona, en el contexto de la disminución del número absoluto de células infiltrantes y mastocitos.

Dado que el tacrolimus se relacionó con menor prurito y con efectos inhibitorios sobre la inflamación y los BRNE, su combinación con valerianato de betametasona podría asociarse con una potenciación de esas acciones. Sin embargo, esta asociación no se relacionó con una menor conducta de rascado, si bien su aplicación indujo una inhibición de los BRNE y de las células inflamatorias que infiltraban la piel, incluso con mayores niveles de significación estadística que los descritos para la monoterapia con tacrolimus.

Discusión

Los investigadores hacen hincapié en la existencia de una disociación entre la conducta de rascado, los BRNE y la inflamación dérmica en este modelo de dermatitis crónica, por lo cual advierten la necesidad de una interpretación cuidadosa de los resultados. Mientras que el tacrolimus se asoció con la inhibición significativa del rascado, los BRNE y la infiltración dérmica por células inflamatorias, el valerianato de betametasona no modificó las conductas de rascado o los BRNE, a pesar de sus acciones antiinflamatorias. Asimismo, el CX-659S no se vinculó a una reducción del rascado, lo que se atribuyó a sus escasos efectos inhibitorios sobre la infiltración por mastocitos, los cuales contribuyen a la inducción y la modulación del prurito. No obstante, la combinación de tacrolimus y valerianato de betametasona se relacionó con la inhibición de los BRNE, así como de la infiltración de la piel por mastocitos y otras células inflamatorias, pero no se provocaron modificaciones en la conducta de rascado en este modelo experimental.

Entre las explicaciones propuestas por los expertos, destacan que los efectos antipruriginosos de los corticosteroides parecen depender de la cepa elegida de roedores, de las condiciones de inducción del prurito o de ambas variables. En consecuencia, el mediador que contribuye a la aparición de este síntoma podría variar en función de las características de la dermatitis. Así, las variantes de prurito asociadas con la sensibilización neuronal no necesariamente deben vincularse con la infiltración dérmica por células inflamatorias. Por otra parte, el tacrolimus parece relacionarse con otros mecanismos de acción, como la depleción de la sustancia P. Asimismo, los efectos antagonistas de la calcineurina mediados por este fármaco podrían formar parte de su actividad. Cabe recordar que la calcineurina es una molécula presente en el sistema nervioso y en las células del sistema inmunitario, con probable participación en las funciones de los nervios sensitivos. Se describió también que el tacrolimus puede activar, de manera transitoria, las fibras C cutáneas y las neuronas sensibles a la capsaicina.

El incremento de los BRNE se observa en diferentes enfermedades cutáneas que provocan prurito, como la dermatitis atópica y la psoriasis. Ciertas neurotrofinas, como el factor de crecimiento nervioso, se encuentran elevadas en el contexto de estas afecciones. La sensación de prurito es transmitida por las fibras nerviosas hasta el sistema nervioso central, aunque en algunas publicaciones se señala que la cantidad de BRNE no guarda relación con la magnitud de este síntoma. Si bien la inhibición de la actividad del factor de crecimiento nervioso se vincula a efectos antipruriginosos, los resultados de este análisis permiten suponer la participación de otros mecanismos en la reducción del prurito y el rascado.

Conclusiones

Los efectos antipruriginosos del tacrolimus no parecen depender sólo de sus acciones sobre los BRNE o de su actividad antiinflamatoria, ya que el valerianato de betametasona y el CX659S no lograron reducir la conducta de rascado a pesar de provocar acciones similares. Asimismo, la ausencia de correlación entre los BRNE y las células inflamatorias con la conducta de rascado permite postular la presencia de mecanismos antipruriginosos secundarios a modificaciones funcionales a nivel neuronal.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología