Interacciones Farmacológicas de los Inhibidores de la Dipeptidil-Peptidasa-4 y otros Fármacos de Uso Habitual en la Diabetes

• AUTOR : Scheen A
• TITULO ORIGINAL : Dipeptidylpeptitase-4 Inhibitors (Gliptins): Focus on Drug-Drug Interactions
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 49(9):573-588, 2010
• MICRO : El perfil farmacocinético de los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 permite inferir bajo riesgo de interacciones farmacológicas; en el caso de las sulfonilureas, igualmente debe reducirse la dosis para evitar episodios de hipoglucemia.

Introducción

El tratamiento de la diabetes tipo 2 (DBT2) comprende, además de las modificaciones en el estilo de vida, el uso de hipoglucemiantes con distintos mecanismos de acción. Los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4), enzima que degrada rápidamente el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), se usan cada vez con más frecuencia por su capacidad de estimular la secreción de insulina dependiente de la glucosa, y por su bajo riesgo de hipoglucemias o aumento de peso. Sus propiedades farmacocinéticas conllevan baja probabilidad de interacciones farmacológicas clínicamente significativas, a diferencia de otros agentes, como las sulfonilureas (SU), las glinidas y las tiazolidindionas (TZD).

Los inhibidores de la DPP-4 actualmente disponibles son sitagliptina (SIT), vildagliptina (VIL) y saxagliptina (SAX); alogliptina (ALO) y linagliptina (LIN) se encuentran en etapas avanzadas de elaboración. Se indican solos o en combinación con otros hipoglucemiantes, especialmente metformina (MET). Al igual que otros agentes, al combinar los inhibidores de la DPP-4 con SU se observa mayor frecuencia de episodios de hipoglucemia, por lo que las dosis de estas últimas deberían reducirse en estas circunstancias. Por otro lado, los pacientes con DBT2 suelen recibir otros fármacos (antihipertensivos, hipolipemiantes, antiagregantes plaquetarios), lo que aumenta la posibilidad de interacciones farmacológicas.

El autor de este artículo revisó estas interacciones en relación con SIT, VIL, SAX, ALO y LIN, mediante una búsqueda en Medline entre enero de 2004 y junio de 2010 con los siguientes términos: inhibidores de la DPP-4, sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y linagliptina, relacionados con interacciones farmacológicas. También revisó las referencias de los artículos hallados, las revisiones narrativas y sistemáticas, los resúmenes de la American Diabetes Association y la European Association for the Study of Diabetes y los datos de los prospectos de los productos evaluados.

Sitagliptina

Este fue el primer inhibidor de la DPP-4 comercializado para uso por vía oral; se encuentra disponible solo o en combinación fija con MET. Se excreta por vía renal mediante secreción tubular activa y filtrado glomerular. Es transportado por el transportador de aniones orgánicos humano (TAOh)-3, el polipéptido transportador de aniones orgánicos-4C1 y la glucoproteína P de multirresistencia a drogas (GP P). Si bien diversos estudio in vitro mostraron interacciones con estos transportadores en presencia de otros fármacos, los estudios experimentales in vitro indicaron que es poco probable que SIT provoque interacciones clínicamente relevantes con los sustratos de TAOh-3, TSO o GP P; tampoco hay trabajos in vivo que los hayan señalado. La secreción renal de SIT podría alterarse en presencia de un inhibidor de TAO-3, como probenecid. Sin embargo, la magnitud de las posibles interacciones sería baja y probablemente carezcan de relevancia clínica.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de SIT

SIT se usa especialmente en combinación fija con MET. Debido a las propiedades farmacocinéticas de esta última y a que es metabolizada por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP), no suele presentar alto riesgo de interacciones farmacológicas; en la combinación fija, no alteró la farmacocinética o la depuración renal de SIT.

Algunos estudios preclínicos señalaron que SIT era un sustrato potencial de la GP P. Para evaluar el efecto de su inhibición en la farmacocinética de SIT en individuos sanos, se usó ciclosporina en dosis altas; se produjeron alteraciones, aunque no se consideraron clínicamente significativas. La depuración renal de SIT no se vio afectada. De acuerdo con estos hallazgos, no deben esperarse interacciones farmacológicas notables con otros inhibidores de la GP P.

Efectos de SIT sobre la farmacocinética de otros fármacos

Se estudiaron las interacciones entre SIT y MET, glibenclamida (GLI) y rosiglitazona (ROS) y no se observó un efecto sustancial del primero sobre la farmacocinética de los otros tres fármacos. MET es un sustrato del TAOh-2; la falta de efectos de SIT en su farmacocinética indica que ésta no inhibe este transportador. Por su parte, GLI es una SU, un secretágogo de insulina que es metabolizado principalmente por el CYP2C9; un estudio que evaluó sus interacciones con SIT no indicó efectos de ésta sobre GLI a nivel farmacocinético, aunque sí una interacción farmacodinámica potencial, por lo que se recomienda ajustar la dosis de la SU al combinarla con el inhibidor de la DPP-4 para disminuir el riesgo de hipoglucemia. ROS es metabolizada por el CYP2C9 y el CYP2C8; en un estudio que analizó los efectos de la adición de SIT en pacientes que no lograron controles glucémicos adecuados con ROS, se lograron descensos significativos de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) y la glucemia en ayunas, con buena tolerancia y sin aumento del riesgo de hipoglucemia. La combinación de estos dos fármacos parece una alternativa interesante para el tratamiento de los pacientes con DBT2 que no toleran MET o las SU.

Los pacientes con DBT2 también suelen recibir estatinas. En sujetos sanos, SIT no afectó la farmacocinética de simvastatina (SIM), por lo que no se recomiendan ajustes de dosis de esta última en la coadministración de ambos fármacos. Sin embargo, se han informado diversos casos de rabdomiólisis en pacientes con insuficiencia renal que recibieron estos agentes, SIT y lovastatina. Se necesitan más estudios para confirmar esta interacción. SIT tampoco afectó significativamente la farmacocinética de warfarina, digoxina, noretisterona y etinilestradol.

Debido, en parte, a su limitado metabolismo hepático, no se detectaron interacciones farmacológicas significativas entre SIT y otros agentes. Según diversos estudios, no parece inhibir los sistemas CYP2C8 o CYP3A4.

Vildagliptina

Las diversas vías de metabolismo de VIL, junto con su escaso metabolismo por CYP (1.6% de la dosis), explican que su riesgo de interacciones con agentes inductores o inhibidores de ese sistema sea bajo. Esto se ha confirmado en numerosos estudios clínicos en sujetos sanos o pacientes con DBT2.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de VIL

La combinación fija de VIL y MET promueve leves alteraciones en la farmacocinética de la primera, pero clínicamente no significativas. La administración conjunta de VIL y GLI o pioglitazona (PIO), en pacientes con DBT2 no tuvo efectos sustanciales sobre la farmacocinética de VIL. En sujetos sanos, ante el tratamiento concomitante con VIL y SIM no se detectaron alteraciones en la velocidad y magnitud de la absorción del primero. Los estudios acerca de la combinación de VIL con warfarina o digoxina no señalaron un efecto de estos últimos sobre la farmacocinética del primero.

Efectos de VIL sobre la farmacocinética de otros fármacos

El hecho de que VIL no inhiba el CYP implica pocas posibilidades de interacciones con los fármacos metabolizados por esa vía. La coadminstración de este inhibidor de la DPP-4 con MET en sujetos sanos produce un incremento leve en el área bajo la curva (ABC) (15%), considerado poco significativo, y se comercializan preparados de combinación fija de VIL y MET. El uso combinado de VIL y GLI no tuvo efectos sobre la farmacocinética de ésta. Un estudio sobre las interacciones farmacodinámicas entre estos fármacos en sujetos sanos no halló una exacerbación de la hipoglucemia inducida por la SU luego de una sobrecarga de glucosa, pero sí inhibición en la secreción del GLP-1 inducida por glucosa e inhibición en la del polipéptido inhibidor gástrico. Si bien no hay estudios aleatorizados y controlados que evalúen el efecto de la combinación de VIL y GLI en pacientes con DBT2, se observó que el agregado de la primera en sujetos tratados con GLI mejoró el control glucémico, con buena tolerancia, aunque en estos casos se sugiere reducir la dosis de la SU para minimizar el riesgo de hipoglucemia.

VIL tampoco afectó la farmacocinética de PIO en pacientes con DBT2 y mejoró el control glucémico sin aumentar el riesgo de hipoglucemia. No se demostró que VIL afectara el perfil farmacocinético de SIM, warfarina y digoxina. Tampoco hubo efectos significativos en relación con el uso asociado de amlodipina (antagonista de los canales de calcio), valsartán (antagonista de los receptores de angiotensina II) y ramipril (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina [IECA]). Estos datos provienen de estudios en sujetos sanos.

Debido a que los inhibidores de la DPP-4 reducen la degradación de péptidos, como sustancia P, que participan en la aparición del angioedema asociado con los IECA, su coadministración podría aumentar el riesgo de esta complicación. Aún no hay datos suficientes para establecer si éste sería un efecto de clase o específico del fármaco.

Saxagliptina

Los resultados referidos a las interacciones farmacológicas de SAX (en sujetos sanos) hasta el momento sólo se han publicado como resúmenes.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de SAX

Los efectos de la combinación de SAX y MET, PIO o GLI fueron evaluados en hombres sanos y se concluyó que la coadministración del inhibidor de la DPP-4 con cualquiera de los otros fármacos era factible, sin necesidad de ajustes posológicos; sin embargo, en la práctica, se mantiene la recomendación de reducir la dosis de las SU para minimizar el riesgo de hipoglucemia.

SAX es metabolizada por el CYP3A4/5, pero no inhibe ni induce CYP3A4. Esta vía es compartida con la SIM y, en sujetos sanos, se verificó que la coadministración de ambos no genera modificaciones farmacocinéticas significativas. En caso del uso conjunto de SAX e inhibidores potentes del CYP3A4/5 (ketoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir o telitromicina), se recomienda disminuir la dosis del inhibidor de la DPP-4, ya que se incrementan la concentración máxima (Cmáx) y el ABC.

Diltiazam es otro fármaco usado con frecuencia en los pacientes con DBT2 y enfermedad coronaria, que inhibe moderadamente el CYP3A4/5 (al igual que amprenavir, aprepitant, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, verapamilo y el jugo de pomelo); tampoco necesita cambios posológicos de SAX.

La coadministración con rifampicina, un potente inductor del CYP3A, redujo las Cmáx (53%) y el ABC (76%) de SAX, sin cambios en la Cmáx de su metabolito activo. Se desconoce la influencia de estas modificaciones sobre el control glucémico, aunque debe ser al menos modesta.

No se detectaron interacciones significativas con digoxina, como tampoco con simeticona, famotidina u omeprazol.

Efectos de SAX sobre la farmacocinética de otros fármacos

La combinación de SAX y MET logró reducciones significativas en los niveles de HbA1c y glucemia posprandial con una frecuencia similar de hipoglucemias y descenso ponderal respecto de placebo. La eficacia conjunta fue mayor que la de cada fármaco por separado. El agregado del inhibidor de la DPP-4 también mejoró el control glucémico en los sujetos tratados con TZD o con GLI, con buena tolerancia, al igual que lo verificado con VIL y SIT. A pesar de que comparten la vía metabólica de CYP3A4, la coadministración de SAX y SIM no produjo consecuencias farmacocinéticas significativas, como tampoco el uso conjunto de SAX con diltiazem, ketoconazol o digoxina.

Alogliptina

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de ALO

La combinación de ALO con MET no determinó interacciones significativas, de modo que no se requieren ajustes posológicos. El uso combinado con PIO generó algunas alteraciones en la farmacocinética de ALO, clínicamente irrelevantes. El autor estima que esta combinación es una alternativa interesante a tener en cuenta en el tratamiento de los pacientes con DBT2. La coadministración de ALO con atorvastatina no afectó la farmacocinética del primero. Tampoco hubo modificaciones sustanciales en presencia de cimetidina, inhibidores de la CYP (por ejemplo, ketoconazol) o ciclosporina. Todos los resultados mencionados proceden de estudios realizados en sujetos sanos.

Efectos de ALO sobre la farmacocinética de otros fármacos

ALO no alteró la farmacocinética de MET, PIO o GLI al administrarse en forma conjunta. En un estudio efectuado en pacientes con DBT2 se observó que el agregado de ALO al tratamiento con MET logró mejorar sustancialmente los valores de HbA1c y glucemia en ayunas, con una incidencia similar de eventos adversos. En el caso de pacientes con DBT2 tratados con PIO, el agregado de ALO logró los mismos resultados. Las interacciones entre ALO y GLI comprendieron ciertas alteraciones en la farmacocinética de esta última, consideradas no relevantes por los investigadores de los trabajos. Sin embargo, en relación con los otros inhibidores de la DPP-4, la dosis diaria de SU debe reducirse para evitar episodios de hipoglucemia.

Se analizaron conjuntamente estudios (de fase II y III) realizados en pacientes > 65 años, más propensos a las interacciones farmacológicas, acerca de la asociación entre ALO y PIO, GLI, MET e insulina, sin hallarse diferencias respecto de lo observado en los demás grupos etarios.

La farmacocinética de atorvastatina se vio algo alterada en presencia de ALO, pero en un grado que no se consideró significativo; lo mismo sucedió en el caso de warfarina, digoxina, noretisterona, etinilestradiol y cimetidina. Los resultados también provienen de estudios en sujetos sanos.

Linagliptina

Se trata de un nuevo inhibidor de la DPP-4 actualmente en desarrollo.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de LIN

La asociación de LIN y MET fue analizada en sujetos sanos y se verificó que la Cmáx de la primera no se vio afectada, pero su ABC aumentó un 20%.

Efectos de LIN sobre la farmacocinética de otros fármacos

LIN no afectó la farmacocinética de MET; tampoco mostró interacciones significativas con PIO, GLI, warfarina o digoxina. En otro estudio sobre el efecto de LIN en la farmacocinética de SIM no se hallaron interacciones clínicamente significativas en términos de tolerabilidad o seguridad. Tampoco se esperan interacciones con otros sustratos del CYP3A4.

Conclusión

Según los resultados de los estudios farmacocinéticos, los inhibidores de la DPP-4 no interfieren con el sistema CYP. No son metabolizados por una sola isoforma (salvo SAX que, para convertirse en su metabolito activo, requiere de CYP3A4/5) y no ejercen acciones inductoras o inhibidoras sobre él. Son eliminados principalmente por vía renal, aunque en el caso de LIN su excreción renal es escasa. Si bien no se esperan interacciones farmacológicas significativas entre los inhibidores de la DPP-4 y otros fármacos, la farmacocinética de SAX puede verse afectada por potentes inductores (rifampicina) o inhibidores (ketoconazol) de CYP3A4/5. El perfil farmacocinético favorable de estos agentes permite su asociación con otros hipoglucemiantes y otros fármacos indicados en los pacientes con DBT2 por diversas comorbilidades. Igualmente, el autor recomienda, en el caso de combinarse con SU, reducir la dosis de éstas a la mitad para evitar el riesgo de hipoglucemia. Se espera que la experiencia en la práctica habitual y la farmacovigilancia ayuden a confirmar estas ventajas o, eventualmente, a detectar en forma temprana las interacciones clínicamente significativas.

 

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología