Estudian Nuevas Formas de Liberación Controlada de Fármacos Administrados por Vía Oral

• AUTOR : Srinivas L, Ramana Murthy K, Srinivas L
• TITULO ORIGINAL : Preparation and Evaluation of Polyelectrolyte Complexes for Oral Controlled Drug Delivery
• CITA : Asian Journal of Pharmaceutics 4(1)Ene 2010
• MICRO : Mediante el empleo de los complejos polielectrolíticos, los autores diseñaron un sistema de liberación prolongada para la administración de diclofenac, cuyo rendimiento fue similar al de las preparaciones comerciales existentes.

Introducción

Los complejos polielectrolíticos (CPE) son sustancias complejas formadas por 2 partículas de carga opuesta que se unen por interacción electrostática. Esto evita el empleo de agentes que generan reacciones químicas que pueden incrementar la toxicidad de los reactivos. Los CPE están formados por poliácidos y polibases, y son poco influenciables por las variaciones del pH del medio de disolución. Estos compuestos se estudiaron para el desarrollo de vehículos para la terapia génica o la vacunación oral. Los CPE tienen múltiples aplicaciones potenciales para la industria farmacéutica como para la cobertura de fibras, para aislar proteínas y ácidos nucleicos, para actuar como soporte de reacciones químicas y como mecanismo de liberación prolongada de fármacos. Las interacciones entre las cargas de los polímeros iónicos y las sustancias contenidas en los excipientes pueden ser desfavorables. En estos sistemas la liberación de los fármacos puede verse afectada por las interacciones entre las cargas eléctricas; sin embargo, estas interacciones presuntamente desfavorables permitirían el desarrollo de sistemas de liberación controlada.

El proceso de formación de un CPE podría dividirse en 3 etapas: la formación de complejos primarios, el proceso de formación dentro de los complejos y los procesos de agregación entre los complejos. Las uniones covalentes, las uniones coordinadas y las fuerzas de Van der Waals son responsables de las uniones moleculares, las cuales pueden modificarse por la localización de los iones, la densidad de las cargas, la concentración de polielectrolitos, el pH, la fuerza iónica, los solventes y la temperatura. Los complejos macromoleculares con múltiples cargas eléctricas y iones de cargas opuestas pueden precipitar en las soluciones acuosas, según la distribución de las cargas y el peso molecular. Los CPE están compuestos por macromoléculas de una determinada polaridad y varias moléculas de bajo peso con iones de otra polaridad, o bien por 2 compuestos moleculares de diferente polaridad.

El fármaco puede incorporarse a los CPE de 4 modos: puede ser atrapado desde la solución durante la precipitación del complejo, puede ser absorbido desde la solución e incorporado a un complejo ya formado, puede unirse a por lo menos un complejo y precipitar durante la formación de los CPE, y puede comportarse como un poliión y formar un CPE. La liberación del fármaco desde estos CPE se realizará cuando las soluciones alcancen el equilibrio, o por intercambio iónico, o bien por interacciones de cargas y lenta disociación de los complejos.

El objetivo de este trabajo consistió en la aplicación de una técnica de formación de los CPE para la preparación de micropartículas de diclofenac sódico. Los autores proponen que la liberación del fármaco desde una forma farmacéutica de liberación prolongada podría prolongar la duración de su acción y reducir los efectos adversos. Este compuesto es escasamente soluble en agua y su solubilidad se incrementa con el pH alcalino.

Materiales y métodos

Para la realización de los CPE se emplearon pares de polielectrolitos con cargas opuestas como el carbopol, que se comporta como poliácido y una poliamida, la polivinil pirrolidona (PVP), que tienden a formar complejos entre los polímeros. Se prepararon distintos CPE con diferentes proporciones entre el diclofenac, la PVP y el carbopol. Así, una relación 80:10:10 se denominó DPC-80; 60:20:20, DPC-60; 50:25:25, DPC-50 y 40:30-30, DPC-40. Se evaluó la formación de los CPE mediante el pH, la conductividad, la espectroscopia infrarroja transformada por Fourier (EITF) y la difractometría de rayos X. Los CPE desecados se evaluaron en función de sus propiedades micrométricas y la capacidad de liberación de los fármacos.

Resultados y discusión

Los poliiones tienen una determinada carga cuando se hallan en soluciones acuosas. En este mismo medio, los poliiones de cargas opuestas forman un CPE insoluble. Durante la formación de estos complejos es posible que ocurran cambios en las cargas eléctricas. Estas interacciones y la formación de los CPE pueden valorarse mediante el pH y los estudios de conductividad. En el caso del carbopol y la PVP, cuando a la solución de carbopol se le agregó la de PVP, la conductividad disminuyó gradualmente (desde 46.6 µs hasta 16.5 µs) y hubo una caída abrupta de la conductividad de 29.6 µs a 28.8 µs durante la formación de los complejos. Se observaron cambios leves con la modificación del pH. Cuando a la solución de diclofenac sódico y PVP se le agregó la de carbopol, la conductividad disminuyó de 108 µs a 43 µs y durante la formación de los complejos la conductividad disminuyó desde 91.0 µs hasta 77.3 µs, con una leve modificación del pH.

La máxima formación de CPE se encontró en una proporción de peso de 1:1 entre carbopol y PVP. El pH de este complejo fue de 4.2 y los autores lo atribuyen a la interacción de los polímeros. La formación de los CPE es un proceso sensible al pH y con sus modificaciones se pierde el equilibrio de las cargas, lo que disminuye la interacción entre los polímeros y la reducción de la formación de complejos. La formación de complejos entre el carbopol y la PVP es máxima a un pH de 3, el cual corresponde a una solución al 1% peso/volumen de carbopol. Los autores investigaron el efecto de la fuerza iónica en los CPE mediante el agregado de cloruro de sodio. El incremento del contenido de esta sal disminuyó la formación de CPE. El aumento de la fuerza iónica disminuyó la atracción entre los poliiones y la tendencia a la formación de CPE. Como consecuencia de estos experimentos, la máxima formación de complejos de carbopol y PVP se obtuvo se agregó PVP al carbopol en una relación de peso de 1:1 a pH 3.

Los estudios de EITF mostraron la presencia de picos de diclofenac sódico y descartaron la interacción química entre el diclofenac sódico, el carbopol y la PVP para la formación de los CPE. Esto confirma que las interacciones electrostáticas determinan la formación de los CPE. En los estudios de difracción de rayos X, el diclofenac, el carbopol y la PVP tenían un comportamiento diferencial y cuando los complejos se hallaban formados, desaparecía alguno de los picos del diclofenac, lo que se atribuyó al atrapamiento del fármaco en el CPE. Además, durante el proceso de formación de los CPE no había pérdida de la sustancia activa. La eficacia de la carga del medicamento se incrementó en forma paralela a la concentración de los polímeros. Los resultados de los estudios de pH, conductividad, EITF y difracción de rayos X indican que gracias a las interacciones electrostáticas entre los polielectrolitos se forma una fase propia de los CPE insolubles. Estas micropartículas liberan el fármaco de modo uniforme y prolongan la duración de su acción. El incremento de la concentración de los polímeros disminuye la liberación del medicamento de los CPE. Cuando la concentración de los polímeros disminuye, el mecanismo de erosión provoca la rotura del CPE en partículas menores. Los autores seleccionaron 2 de los CPE preparados, DPC-80 y DPC-60, debido a su capacidad de compresión y su fluidez para la preparación de comprimidos. Estas preparaciones podían liberar el compuesto durante 6 horas. A estas formulaciones se les agregó un compuesto que retenía la forma de la tableta (HPMC K100M). Las tabletas DPCT80H20 y DPCT60H20 extendieron la liberación de diclofenac durante 8 y 12 horas respectivamente. Las tabletas DPCT60H40 liberaron en forma muy lenta el fármaco y sólo el 54 ± 1.2% fue liberado en 12 horas. Mediante estudios de difusión y de sistemas de matrices erosionables se halló una correlación positiva entre la difusión y la erosión para la liberación de la sustancia activa. Esto podría deberse a la hidratación de la tableta, ya que la disolución provoca erosión y remoción de las partículas superficiales. El desalojo de las micropartículas de CPE superficiales también contribuye al mecanismo de difusión, el cual evita la posibilidad de una liberación masiva. La cinética de liberación es de orden 0, mientras que los preparados comerciales tienen una cinética de primer orden. Los estudios estadísticos de estas formulaciones concluyen que DPCT60H20 es un preparado que permite la liberación del diclofenac sódico por un período prolongado con una cinética de orden 0.

Conclusiones

Para los autores, estos estudios indican con claridad la utilidad de los CPE en el diseño de tabletas orales de liberación controlada. Además, las interacciones electrostáticas entre los polielectrolitos empleados determinan la formación de los CPE insolubles. De las preparaciones evaluadas, las tabletas DPCT60H20 tuvieron un perfil de disolución comparable con las tabletas de liberación prolongada comercializadas en la actualidad.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología