El Tratamiento Prolongado con Inhibidores de la Bomba de Protones Puede Ocasionar Hipomagnesemia Grave

• AUTOR : Mackay J, Bladon P
• TITULO ORIGINAL : Hypomagnesaemia Due to Proton-Pump Inhibitor Therapy: A Clinical Case Series
• CITA : QJM 103(6):387-395, Jun 2010
• MICRO : Los pacientes que reciben en forma sostenida inhibidores de la bomba de protones pueden presentar hipomagnesemia grave sintomática; en general, el trastorno pasa inadvertido o se atribuye a otras causas.

Introducción

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP), como omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, son fármacos muy utilizados para el tratamiento y la prevención de los síntomas de la dispepsia y en los pacientes con enfermedad ulcerosa, gastritis o esofagitis. Estos agentes, por lo general, son bien tolerados; sin embargo, algunos efectos adversos pueden ser graves. Recientemente ha surgido preocupación por el posible aumento del riesgo de infecciones gastrointestinales, incluso de enterocolitis por Clostridium difficile. Además, cada vez hay más indicios que sugieren que el tratamiento prolongado con estos fármacos puede inducir hipomagnesemia, un trastorno con consecuencias graves. Aun así, señalan los autores, esta posible complicación todavía no se especifica en el prospecto de los productos que se comercializan en el Reino Unido.

En 2006 se informados 2 casos con tetania, atribuida al hipoparatiroidismo por hipomagnesemia; la interrupción del tratamiento con IBP se asoció con la normalización del metabolismo. Por otro lado, en 2008 se publicó el caso de un paciente de 43 años tratado con dosis elevadas de omeprazol por esofagitis por reflujo que presentó hipomagnesemia sintomática e hipocalcemia. La administración por vía oral y parenteral de magnesio (Mg) no corrigió el problema, un efecto que se logró luego de la interrupción de la terapia con el IBP. En otro trabajo se informó acerca de 2 casos con hipomagnesemia grave, hipocalcemia y convulsiones; los dos recibían tratamiento con IBP. La hipomagnesemia se corrigió parcialmente con el aporte de Mg por vía oral y remitió por completo cuando se interrumpió la terapia gástrica. Los autores del trabajo concluyeron que estos agentes podrían inhibir la absorción intestinal del Mg. Hasta el momento del presente estudio se han comunicado otros 8 casos, con un total de 13.

En este trabajo, los expertos brindan información sobre 10 pacientes con hipomagnesemia grave sintomática tratados con IBP. Debido a que la causa no se reconoció precozmente y a que se continuó con el tratamiento, las consecuencias médicas y en términos económicos fueron sustanciales.

Métodos

Los autores señalan que, en el Victoria Hospital de Blackpool donde trabajan, la concentración normal del Mg en suero es de 0.7 a 1.0 mmol/l (promedio de 0.85 mmol/l). La hipomagnesemia se define en presencia de niveles séricos de 0.55 a 0.69 mmol/l (desviación estándar [DE] de 2 a 4 por debajo de la media), mientras que la hipomagnesemia grave se establece con una concentración igual o inferior a 0.54 mmol/l (DE de más de 4 por debajo de la media). Los expertos añaden que, en su laboratorio, siempre se determinan los niveles del Mg cuando se comprueba un descenso del calcio; debe considerarse que los niveles de calcio se corrigen según la albúmina sérica (CCa, valores normales de 2.12 a 2.63 mmol/l). El Mg en sangre y en orina se valora con azul de xilidil a un pH de 11.4. El color púrpura del complejo (medido por absorbancia en el espectro de longitud de onda de 520/800 nm) es proporcional a la concentración de Mg. El primer registro de los pacientes fue en el momento de la detección de la hipomagnesemia grave (concentración igual o inferior a los 0.54 mmol/l). Los autores describen un caso detalladamente, a modo ilustrativo.

Descripción del caso

La paciente tenía 73 años en junio de 2005 y había iniciado el tratamiento con IBP en 1994 por síntomas de reflujo y esofagitis de Barrett. Primero había sido tratada con lansoprazol en dosis de 30 a 60 mg por día y, a partir de 1999, con omeprazol en dosis de 20 a 40 mg diarios. Recibía tratamiento antihipertensivo con bendroflumetiazida y furosemida en dosis bajas. La paciente fue internada en junio de 2005 por dolor torácico y abdominal, además de calambres, todos síntomas asociados con hipomagnesemia grave (niveles de Mg de 0.29 mmol/l) y con hipocalcemia (niveles de CCa de 1.83 mmol/l). Fue dada de alta con suplementos de calcio y de vitamina D; sin embargo, un control realizado en noviembre del mismo año volvió a mostrar hipomagnesemia grave (niveles de Mg de 0.23 mmol/l); en ese momento, la paciente refería artralgias que respondían al tratamiento con corticoides. Fue tratada con suplementos de Mg por vía oral, pero debió ser internada un mes más tarde por colapso y tetania (niveles de Mg por debajo de 0.21 mmol/l; niveles de CCa de 1.75 mmol/l).

En los 2 años siguientes, la paciente persistió con síntomas la mayor parte del tiempo (parestesias, calambres, letargo e inestabilidad), a pesar del aporte de Mg. Se le indicaron suplementos de Mg (24 mmol/día, ya que las dosis más altas le ocasionaban diarrea grave). Además, recibió 35 infusiones de sulfato de Mg en el transcurso de 28 meses (400 g o 1 600 mmol en total). Aun así, en las dos terceras partes de las 66 determinaciones posteriores, la hipomagnesemia grave persistió. La paciente fue internada 4 veces por problemas metabólicos (52 días en total más los 35 días de las infusiones).

A pesar de las infusiones, la excreción urinaria de Mg era baja (0.61 y 0.57 mmol cada 24 horas; las concentraciones plasmáticas correspondientes fueron de 0.57 y 0.52 mmol/l). Todos los estudios diagnósticos realizados permitieron descartar causas gastrointestinales que explicaran la hipomagnesemia.

El tratamiento con ranitidina o cimetidina, en vez del IBP, se asoció con alivio rápido de los síntomas y con aumento sostenido de los niveles del Mg; sin embargo, la ranitidina ocasionó erupción cutánea y la cimetidina no mejoró la dispepsia; la reintroducción de los IBP (esomeprazol, pantoprazol) motivó la recurrencia de la hipomagnesemia. El pantoprazol se asoció con erupción cutánea y la dispepsia persistió a pesar del tratamiento con 800 mg de cimetidina, tres veces por día. En 2009, la concentración de Mg era normal (0.81 mmol/l); ese mismo año, la paciente fue sometida a cirugía laparoscópica por reflujo.

Resumen de los pacientes con hipomagnesemia asociada con la terapia con IBP

La media de edad de los 10 sujetos fue de 68.8 años; 9 eran de sexo femenino. El tratamiento con IBP llevaba, en promedio, 8.3 años de duración. La mayoría presentaba enfermedad por reflujo gastroesofágico. Ocho pacientes también recibían diuréticos.

Ocho sujetos tuvieron hipomagnesemia grave en el momento en que fueron internados de urgencia; 6 de ellos habían sido internados en varias ocasiones por hipomagnesemia grave sin que se reconociera la causa del problema. En total, se registraron 18 internaciones en 3 hospitales diferentes, hasta que se interrumpió la terapia con los IBP. Los pacientes fueron asistidos por 11 médicos, la duración promedio de las internaciones fue de 9.6 días.

El 83% de las internaciones obedeció a una diversidad de síntomas, algunos inespecíficos, pero otros muy sugerentes de hipomagnesemia grave, por ejemplo, náuseas, anorexia, vómitos, diarrea, debilidad, fatiga, mareos, inestabilidad, trastornos en la movilidad, caídas, incontinencia, parestesias, calambres, tetania y colapso, en ocasiones con convulsiones. Un paciente fue internado por epilepsia recurrente (niveles de CCa de 1.64 mmol/l y de Mg de 0.27 mmol/l) complicada con edema pulmonar y de glotis; debió permanecer en terapia intensiva durante 11 días.

El aporte de Mg no logró revertir el trastorno metabólico; los suplementos por vía oral fueron parcialmente eficaces en 2 pacientes e ineficaces en otros 2; en 3 casos se asociaron con efectos adversos graves, como diarrea. Todos los pacientes con hipomagnesemia grave fueron tratados con sulfato de Mg por vía parenteral; además, 5 sujetos recibieron un total de 61 infusiones programadas de Mg.

Aunque en 2 casos se cambió rápidamente el tratamiento con IBP por antagonistas de los receptores H2 (anti-H2), en el resto de los pacientes pasaron 2.75 años en promedio hasta que se interrumpió la terapia con los IBP. Cabe destacar que, en estos 8 sujetos, se realizaron 200 determinaciones de Mg en sangre antes del cambio de la terapia; el 59% de las valoraciones reveló hipomagnesemia grave. En los períodos entre internaciones, 6 sujetos persistieron sintomáticos. En 7 pacientes se realizaron procedimientos diagnósticos gastrointestinales, pero no se identificó causa orgánica alguna responsable de la hipomagnesemia.

En los enfermos con hipomagnesemia grave se encontró hipocalcemia simultánea; los niveles séricos del calcio se elevaban cuando la hipomagnesemia se corregía. La concentración de Mg de más de 0.54 mmol/l se asoció con niveles normales de calcio en el 97% de las 200 determinaciones. En los 10 pacientes, se valoraron los niveles de la hormona paratiroidea intacta (valores normales de 8 a 73 pg/ml); en la mayoría de los casos, los niveles estuvieron en el límite inferior normal. En un caso, la concentración de la hormona aumentó significativamente 3 días después de la infusión de Mg.

Niveles del Mg sérico luego de interrumpido el tratamiento con IBP

En 5 enfermos, se valoró la concentración del Mg antes del cese de la terapia con IBP y a intervalos semanales o quincenales luego de interrumpida ésta. Los pacientes cambiaron omeprazol o esomeprazol por ranitidina o cimetidina. La concentración del Mg aumentó significativamente de 0.50 mmol/l a 0.70 mmol/l una semana después del cese de la terapia con los IBP (p < 0.01) y a 0.77 mmol/l en la segunda semana (p < 0.01). Los niveles de Mg se mantuvieron normales en las semanas 6 y 12; sin embargo, 4 sujetos tuvieron dispepsia grave a pesar del tratamiento con anti-H2, motivo por el cual un paciente debió retomar la terapia con pantoprazol.

Comentarios generales. Discusión

El cese del tratamiento con IBP se asoció con corrección de la hipomagnesemia en los 10 casos. En 2 pacientes se debió retomar la terapia con IBP por dispepsia grave, luego de 2 a 3 semanas de tratamiento con ranitidina. El resto de los pacientes se mantuvo con anti-H2 durante 37.4 semanas en promedio; en este período, los niveles del Mg fueron normales en el 88% de las determinaciones. Cuatro sujetos recibieron suplementos de Mg por vía oral.

Los 10 casos referidos en esta ocasión y los pacientes publicados con anterioridad ponen de manifiesto la importancia de considerar el tratamiento con IBP como causa de la hipomagnesemia grave sintomática; la interrupción de la terapia se asocia con normalización rápida del trastorno.

Los pacientes sólo presentaron hipomagnesemia sintomática varios años después del tratamiento con los IBP; además, un porcentaje elevado (80%) recibía diuréticos en forma simultánea. Posiblemente, los IBP comprometan la absorción del Mg después de años; el trastorno estaría facilitado por el uso concomitante de diuréticos; estos fármacos, añaden los autores, inducen la pérdida urinaria del ión. Sin embargo, la interrupción de los diuréticos no corrigió la hipomagnesemia en 5 sujetos que continuaron la terapia con los IBP.

Mientras persistió la terapia con los IBP, los suplementos de Mg por vía oral, en el mejor de los casos, sólo corrigieron parcialmente el trastorno; las infusiones se asociaron únicamente con mejorías transitorias. Por el contrario, la mejoría bioquímica y clínica fue rápida una vez que se interrumpió el tratamiento con IBP.

Los síntomas referidos por los pacientes pudieron obedecer también a la hipocalcemia; los estudios de laboratorio revelaron hipoparatiroidismo funcional secundario a la hipomagnesemia grave. Los niveles del calcio se normalizaron cuando se corrigió la hipomagnesemia.

La hipomagnesemia asociada con los IBP suele pasar inadvertida, con consecuencias clínicas significativas. A diferencia de las series anteriores, en el presente estudio se comprobó un franco predominio de mujeres, tal vez por su mayor adhesión a la terapia con IBP. En 6 mujeres, no fue posible el cambio del IBP por un anti-H2, debido a la persistencia de la dispepsia. La reintroducción del pantoprazol, el IBP menos eficaz para suprimir la secreción ácida (según un estudio con mediciones intragástricas del pH), se asoció con control satisfactorio de los síntomas de reflujo; la respuesta en términos de los niveles del Mg fue variable.

La absorción intestinal del Mg es compleja; en ella intervienen dos sistemas de transporte en el intestino delgado. El 90% del Mg se absorbe pasivamente por vías paracelulares entre los enterocitos; el índice de absorción depende del gradiente de voltaje transepitelial y del gradiente iónico del Mg, ya que sólo el Mg libre se moviliza por la vía paracelular. La permeabilidad de este sistema depende de diversas proteínas de la unión intercelular, cuya función está influida por factores hormonales y no hormonales. El mecanismo de transporte activo transcelular permite la adaptación a la ingesta baja de Mg; en este mecanismo intervienen canales catiónicos con dominios de proteinquinasa (transient receptor potential melastin [TRPM], «guardianes» del metabolismo del Mg en los seres humanos).

Todavía no se conocen los mecanismos por los cuales los IBP reducen la absorción intestinal del Mg; sin embargo, es posible que estos fármacos comprometan las uniones intercelulares que participan en el trasporte paracelular, en forma directa o indirecta por cambios en el pH. También podrían afectar el transporte activo. Asimismo, es posible que ciertos factores genéticos aumenten la susceptibilidad a la hipomagnesemia asociada con los IBP; éste sería el caso de los sujetos portadores heterocigotas de mutaciones en el TRPM6. De hecho, en la presente investigación, 2 pacientes tuvieron una complicación leve, mientras que otros 2 presentaron hipomagnesemia muy grave. Todavía no se conoce la verdadera prevalencia de la hipomagnesemia asociada con el tratamiento con IBP; los síntomas son inespecíficos y la determinación del Mg en sangre no suele hacerse de rutina. Sin embargo, la información en conjunto pone de manifiesto la gravedad potencial del trastorno, especialmente entre las mujeres y en los individuos que reciben diuréticos en forma simultánea. En conclusión, afirman los expertos, los pacientes tratados durante períodos prolongados con IBP deben ser controlados rigurosamente, tal como ocurre con los enfermos que reciben antiinflamatorios no esteroides.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología