Relación entre el Uso de Bifosfonatos Orales y el Cáncer de Esófago

• AUTOR : Cardwell C, Abnet C, Cantwell M, Murray L
• TITULO ORIGINAL : Exposure to Oral Biphosphonates and Risk of Esophageal Cancer
• CITA : JAMA 304(6):657-663, Ago 2010
• MICRO : El uso de bifosfonatos no se asociaría con un aumento en la incidencia de cáncer esofágico o gástrico, por lo que no debe restringirse su administración por ese motivo.

Introducción

El uso de bifosofonatos (BF) aumentó sustancialmente en las últimas décadas, sobre todo en las mujeres posmenopáusicas, para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis (OP). Estos fármacos se han relacionado con la aparición de esofagitis en determinados pacientes. Por otro lado, la esofagitis por reflujo es un conocido factor de riesgo de cáncer esofágico (CE) cuando se relaciona con el esófago de Barrett, pero no se conoce si existe una asociación entre el CE y el uso de BF. La Food and Drug Administration informó 23 casos (entre 1995 y 2008) en pacientes tratados con alendronato (ALN) y otros 31 en pacientes europeos y japoneses tratados con BF. Para comprobar alguna asociación se necesitan estudios extensos con períodos de seguimiento prolongados y que contemplen los posibles factores de confusión. Esto es lo que se propusieron los autores de este trabajo, para lo cual se valieron de la General Practice Research Database (GPRD) del Reino Unido.

Métodos

La GPRD del Reino Unido es una de las bases de datos computarizadas más amplias del mundo. Las prácticas que cumplen con determinadas pautas se consideran «adecuadas al estándar». La información incluida en esta base de datos comprende los datos demográficos, los diagnósticos clínicos, las derivaciones e informes de altas hospitalarias, y los detalles de las recetas emitidas.

Los autores seleccionaron un grupo de pacientes sometidos a prácticas «adecuadas al estándar». Identificaron un grupo de pacientes tratados con BF que habían recibido una receta para BF orales entre el 1 de enero de 1996 y el 31 de diciembre de 2006. La fecha de la primera receta se usó como fecha índice. Se excluyeron los pacientes menores de 40 años o que tuvieran diagnóstico de cáncer, salvo cáncer de piel distinto del melanoma, en los 3 años anteriores a la fecha índice.

Por cada paciente que recibió BF se seleccionó otro de igual edad, sexo, año de nacimiento y prácticas recibidas, independientemente de si era tratado o no con BF (para evitar excluir a personas en el grupo de control tratadas con BF por OP relacionada con cáncer o metástasis, lo que reduciría artificialmente el riesgo de cáncer en ese grupo). También se realizó un análisis de sensibilidad excluyendo a los pares de participantes en el cual el control recibía BF.

Se comparó la incidencia del CE y gástrico (CG) entre ambos grupos. Los diagnósticos de cáncer se identificaron a partir de los códigos del Read/Oxford Medical Information System. La fecha en que apareció por primera vez el código de CE o CG se definió como fecha de diagnóstico, y se identificaron los pacientes con esófago de Barrett y reflujo gastroesofágico.

Se identificaron todas las prescripciones de BF (la información sobre los preparados, la fecha de la receta y la cantidad de comprimidos o envases se usaron para calcular la dosis diaria definida [DDD], que es la dosis diaria promedio supuesta para el mantenimiento con el fármaco usado para su indicación principal, en el caso de los BF, para prevención o tratamiento de OP). En el grupo con BF orales la cantidad total de DDD se dividió por el número de días de seguimiento y se clasificó en terciles de uso elevado, mediano y bajo. También se subdividió el grupo con BF según el tipo de BF recibido, nitrogenado (ALN, risedronato e ibandronato), ALN, o no nitrogenado (etidronato, tiludronato y clodronato).

Se consideraron los datos referidos a consumo de tabaco y alcohol, índice de masa corporal (IMC), uso de terapia de reemplazo hormonal (TRH), antiinflamatorios no esteroides (AINE), antagonistas de los receptores H2 e inhibidores de la bomba de protones (IBP), antes de la fecha índice.

La cantidad esperada de casos de CE y CG en el grupo de control se calculó sobre la base de las personas-años de seguimiento y las tasas de incidencia específicas para edad y sexo de 2005 en Inglaterra; luego se calcularon la razón de incidencia estandarizada (RIE) y los intervalos de confianza (IC) del 95%.

Los análisis de supervivencia se realizaron en el lapso desde la fecha índice y la del primer diagnóstico de CE o CG (se eliminaron los primeros 6 meses de seguimiento por la baja probabilidad de que los detectados en ese período se debieran al uso de BF).

Para investigar una relación dosis-respuesta se hicieron análisis separados sólo en el tiempo posterior a que el participante hubiera recibido una cantidad específica de DDD (182, 365, 730 y 1 095, equivalentes a 6 meses, 1 año, 2 años y 3 años, respectivamente), además de otro análisis similar excluyendo los pares de pacientes en los que el integrante del grupo de control recibiera BF.

Resultados

Se recolectaron datos de 46 036 usuarios de BF y de 46 036 pacientes que conformaron el grupo de control. En el período de seguimiento se detectaron 314 casos de CE o CG. En 27 de estos casos (8.6%) los códigos diagnósticos no eran consistentes, por lo que se excluyeron del análisis, dejando un total de 287 casos diagnosticados (181 de CE [92 en el grupo de control] y 106 de CG [57 en el grupo de control]).

Las RIE de CE y CG en el grupo de control fueron de 1.8 (IC 95%, 0.95-1.45) y de 0.70 (IC 95%, 0.53-0.91) respectivamente, lo que indicó un subregistro de CG. La RIE combinada de ambos tipos de neoplasias fue de 0.94 (IC 95%, 0.79-1.10). Estos valores sugieren que los tumores originados en la zona de unión gastroesofágica o en el cardias podrían haberse clasificado erróneamente como esofágicos, por eso el análisis principal consideró ambos diagnósticos en forma combinada.

De los tratados con BF, 41 826 tuvieron un período de seguimiento de al menos 6 meses. El 81% de ambos grupos eran mujeres y la media de edad, de 70 años (desviación estándar 11.4). El seguimiento promedio fue de 4.5 (2.6) años en el grupo con BF y de 4.4 (2.6) en el grupo de control, con un máximo de 12.9 años. Todos los integrantes del primer grupo y 9% de los del segundo recibieron al menos una receta de BF orales. El promedio de la DDD indicada en el grupo con BF fue 0.59 (0.49) y de 0.03 (0.16) en el de control. El promedio de IMC (disponible en el 48.3% del grupo con BF y en el 41.9% del de control) fue mayor en el grupo de control (27.1 contra 25.5). El uso de TRH, AINE, antagonistas de los receptores H2 e IBP fue mayor en el grupo con BF.

No hubo diferencias en el riesgo combinado de CE y CG entre ambos grupos, ni antes ni después de los ajustes por factores de confusión (hazard ratio (HR), 1 [IC 95%, 0.77-1.29] y 0.96 [IC 95%, 0.74-1.25], respectivamente), como tampoco en el riesgo de CE solo (HR, 1.07, ÌC 95% 0.77-1.49).

Tampoco hubo indicios de aumento del riesgo de CE y CG combinados luego de una determinada cantidad de DDD ni en el subgrupo de uso elevado de BF. No se observó una asociación entre un determinado BF y estos cánceres.

Al restringir los análisis a quienes recibieron el primer BF antes del 1 de enero de 2000 y sus controles respectivos, los HR ajustado para el riesgo de CE y CG combinados y CE solo fueron 1.19 (IC 95%, 0.69-2.05) y 1.23 (IC 95%, 0.66-2.30). Este análisis incluyó a 7 082 miembros (17%) de cada grupo y la media de seguimiento fue de 6.8 (3.7) años. No se detectaron diferencias en el riesgo de CE o CG en función del sexo.

No se identificó ninguna asociación entre CE y CG combinados o el CE solo y los BF nitrogenados (HR ajustados, 0.91 y 0.96 respectivamente), ALN (0.79 y 0.77) o BF no nitrogenados (1.04 y 1.25); tampoco hubo relación con el tiempo de tratamiento (> 1 o 2 años).

Se identificó enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) previa a la fecha índice en 5 016 pacientes (12%) del grupo con BF y en 3 657 (9%) del de control; el riesgo de CE y CG o de CE solo no difirió por el uso de BF (p = 0.74 con BF y p = 0.99 en el grupo de control). El diagnóstico de ERGE se asoció con un aumento del 49% en la incidencia de CE y CG combinados (HR, 1.49; IC 95% 0.85-2.61) en el grupo de tratamiento con BF y de un 69% de incremento (HR, 1.69; IC 95% 1.06-2.71) en el grupo de control. Los resultados referidos al CE solo fueron similares. Se detectó esófago de Barrett anterior a la fecha índice en 198 sujetos (0.47%) del grupo de tratamiento con BF y en 145 (0.35%) del grupo de control; de estos últimos solo 1 presentó CE o CG.

Discusión

Los autores de este estudio no hallaron diferencias en la incidencia de CE o CG en una amplia población, principalmente de mujeres añosas, tratada con BF orales respecto de otra de control similar en edad y sexo. No se detectó un aumento en la frecuencia de estas neoplasias en relación con el uso o no de los distintos tipos de BF, ni con la duración del tratamiento. Tampoco hubo diferencias en la incidencia de ERGE.

Como ventajas del trabajo los autores señalan el tamaño de la población analizada, el período de seguimiento prolongado y el uso de un registro objetivo de recetas médicas. Consideran poco probable la subestimación del uso de BF, ya que en el Reino Unido estos no pueden obtenerse sin receta. Sin embargo, no puede descartar un leve aumento (< 30%) o descenso (20% a 25%) en el riesgo de CE o CG en los pacientes tratados con BF, debido a los IC de los HR. Los estudios preclínicos habían señalado que los BF, en especial los nitrogenados, podrían afectar la proliferación, la invasión y la angiogénesis tumorales.

Los hallazgos de este trabajo coinciden con informes de los Estados Unidos y Dinamarca, aunque en general estos estudios incluyeron muy pocos participantes y no se hicieron ajustes por los posibles factores de confusión o diferenciación entre distintos tipos de BF, dosis o duración del tratamiento.

Como limitaciones, destacan que al calcular la exposición a BF mediante el registro de recetas médicas, esta puede haber sido sobreestimado, ya que la adhesión al tratamiento suele ser subóptima. Por otro lado, los diagnósticos de cáncer se basaron en los códigos presentes en la historia clínica de los participantes, lo que hace inevitable cierto grado de imprecisión. Tampoco se contó con información sobre el diagnóstico histológico de los CE, aunque no se vio un aumento en la frecuencia de CE o CG en aquellos con ERGE tratados con BF en relación con los que no los recibieron. No pudo determinarse la incidencia de CE y CG en los pacientes con esófago de Barrett por la escasa cantidad de pacientes con esta patología incluidos en la investigación. Los autores también señalan una alta proporción de datos faltantes o de posibles factores de confusión. Entre ellos, la presencia de factores asociados con mayor riesgo de CE y de OP (por ejemplo, tabaquismo e IMC bajo) incrementaría de manera artificial el riesgo de CE en los tratados con BF, pero aquellos asociados con menor riesgo de OP (por ejemplo, IMC alto) podrían enmascarar cualquier aumento en el de CE relacionado con los BF. Igualmente, las diferencias de IMC no fueron llamativas.

En conclusión, en la población analizada de la GPRD no se detectaron indicios de un aumento significativo del riesgo de CE o CG asociado con el uso de BF orales.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología