Influencia del Alelo CYP2C19*17 sobre la Farmacocinética de los Inhibidores de Protones en la Población Pediátrica

• AUTOR : Kearns G, Leeder J, Gaedigk A
• TITULO ORIGINAL : Impact of the CYP2C19*17 Allele on the Pharmacokinetics of Omeprazole and Pantoprazole in Children: Evidence for a Differential Effect
• CITA : Drug Metabolism and Disposition 38(6):894-897, Jun 2010
• MICRO : Los autores demuestran la influencia del alelo CYP2C19*17 sobre la farmacocinética del pantoprazol, pero no del omeprazol, en una cohorte de niños que recibió una dosis única de los fármacos.

Introducción

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se utilizan en los adultos y en los niños para el tratamiento de diversas patologías como el reflujo gastroesofágico, las úlceras, la infección por Helicobacter pylori, la dispepsia no ulcerosa y la gastritis de causa farmacológica, entre otras, a fin de lograr un incremento del pH gástrico. Datos recientes provenientes de una cohorte pediátrica indican que la terapia a largo plazo con IBP es segura, por períodos de hasta 11 años, y bien tolerada, con pocos efectos adversos. La farmacocinética y la farmacodinamia de los IBP dependen de la actividad del sistema enzimático citocromo (CYP) CYP2C19 y, en menor medida, del CYP3A4. El polimorfismo genético del CYP2C19 podría afectar la farmacocinética de los IBP. El significado del alelo CYP2C19*17 con respecto a la biotransformación de los IBP se demostró en los adultos. Las personas con dicho alelo presentaron una mayor actividad del CYP2C19 hacia el omeprazol. Los objetivos de este estudio fueron: caracterizar el efecto del genotipo CYP2C19, especialmente el alelo CYP2C19*17, sobre la farmacocinética de 2 IBP, omeprazol y pantoprazol, en una cohorte pediátrica y determinar la frecuencia de ese alelo en diferentes grupos raciales.

Materiales y métodos

Esta investigación revaluó los datos y muestras disponibles de estudios farmacocinéticos previos sobre el omeprazol y el pantoprazol realizados en poblaciones pediátricas. El ensayo sobre omeprazol incluyó 37 participantes, de los cuales se contó con datos farmacocinéticos evaluables en 23, y en estos se investigó la presencia del alelo CYP2C19*17. La edad de los participantes fue de 9.5 ± 3.8 años (2-16 años), con un peso de 26.2 ± 15.1 kg, y 10 fueron varones. Se administraron 10 o 20 mg de omeprazol como una dosis oral única.

El estudio de pantoprazol comprendió 2 cohortes de niños, un grupo fue tratado por vía oral y el otro por vía intravenosa. El grupo tratado por vía oral incluyó a 24 niños, 16 varones, con una edad de 10.8 ± 3.4 años y un peso de 45 ± 19.9 kg, que recibieron una única dosis oral de 20 o 40 mg de pantoprazol. En estos 24 participantes se contó con muestras de ADN. El grupo tratado por vía intravenosa comprendió 16 niños que recibieron 0.8 o 1.6 mg/kg de pantoprazol por vía intravenosa. La edad de estos participantes fue de 8.1 ± 4.4 años y el peso de 37.1 ± 27 kg.

La genotipificación del CYP2C19*2-*8, *10, *12 y *17 se llevó a cabo por reacción en cadena de la polimerasa-polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción. Los sujetos se agruparon según su genotipo en 6 grupos. En las muestras de ADN de los paneles étnicos (107 blancos, 114 afroamericanos, 107 hispanos), provenientes de muestras de pacientes internados, se realizó la genotipificación sólo del CYP2C19*17.

Resultados

Las frecuencias de los alelos en el estudio de pantoprazol (grupo por vía oral e intravenosa combinados, n = 40) fue la siguiente: CYP2C19*1 0.59, CYP2C19*2 0.20, CYP2C19*4 0.01 y CYP2C19*17 0.23. No se encontraron personas homocigotas para el genotipo CYP2C19*17/*17. En el estudio de omeprazol (n = 23), la frecuencia de los alelos fue la siguiente: CYP2C19*1 0.52, CYP2C19*2 0.26 y CYP2C19*17 0.22. La frecuencia del alelo CYP2C19*17 en los paneles étnicos fue comparable a la publicada previamente (0.22 en los blancos, 0.21 en los afroamericanos y 0.12 en los hispanos). Las frecuencias de los alelos se encontraron en desequilibrio de Hardy-Weinberg. Las frecuencias del alelo CYP2C19*17 observadas predicen que el 4.8%, 4.4% y 1.4% de los blancos, afroamericanos e hispanos, en orden respectivo, son metabolizadores ultrarápidos con un genotipo homocigota CYP2C19*17/*17.

Se analizaron parámetros farmacocinéticos seleccionados como la constante de la tasa de eliminación aparente (pendiente de la fase terminal) Kel y el área bajo la curva (ABC) corregida por la dosis de la droga, para comprobar su asociación con el genotipo CYP2C19 en los estudios de omeprazol y pantoprazol. El análisis de varianza (ANOVA) mostró una relación estadísticamente significativa entre el genotipo CYP2C19 y el ABC corregida por la dosis de la droga (p < 0.0001) y la constante Kel (p = 0.0012) para el pantoprazol pero no para el omeprazol. Con respecto al pantoprazol, se observó un ABC significativamente inferior y una constante Kel significativamente superior en los niños con los genotipos CYP2C19*1/*1 y *1/*17.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su investigación demostraron la influencia del alelo CYP2C19*17 sobre la farmacocinética del pantoprazol en una cohorte de niños que recibió una dosis única. Esto resulta algo similar a lo documentado previamente en los adultos, y no lo consideran un hallazgo sorprendente dada la frecuencia comparable de esta variable alélica en los niños y los adultos y el patrón ontogenético para la expresión del gen CYP2C19. No obstante, los datos presentados en esta investigación no son suficientes como para atribuir un mayor nivel de actividad funcional in vivo para el alelo CYP2C19*17 con respecto al alelo de referencia CYP2C19*1. Por el contrario, la ausencia de una relación genotipo/fenotipo para el ABC corregida por la dosis y la constante Kel para el omeprazol la consideran inesperada, dados los datos descritos en los adultos que indicaron que la influencia de las variantes alélicas CYP2C19 sobre la exposición sistémica (ABC) del omeprazol y el pantoprazol fue comparable. Destacan que no quedan claras las razones de las discrepancias observadas en esta investigación entre el omeprazol y el pantoprazol en la población pediátrica. Una explicación puede atribuirse a las diferencias en la contribución relativa del CYP2C19 y el CYP3A4 a la biotransformación global del omeprazol comparado con el pantoprazol. Las relaciones encontradas entre genotipo/fenotipo en la presente investigación indican que el CYP2C19 es cuantitativamente más importante en la eliminación del pantoprazol que en la del omeprazol, al menos en la gama de edades de los niños participantes de los estudios originales.

En conclusión, aparentemente hay diferencias en la farmacocinética del omeprazol y el pantoprazol relacionadas con la asociación genotipo/fenotipo que involucran al alelo CYP2C19*17 en una cohorte de pacientes pediátricos. Sin embargo, estos datos no permiten inferir la significación terapéutica de este hallazgo.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología