La Azatioprina Diminuye el Riesgo de Recurrencia Clínica Posoperatoria de la Enfermedad de Crohn

• AUTOR : Reinisch W, Angelberger S, Herrlinger K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Azathioprine Versus Mesalazine for Prevention of Postoperative Clinical Recurrence in Patients with Crohn’s Disease with Endoscopic Recurrence: Efficacy and Safety Results of a Randomised, Double-Blind, Double Dummy, Multicentre Trial
• CITA : Gut 59(6):752-759, Jun 2010
• MICRO : Los autores presentan un trabajo en el que demuestran la superioridad de la azatioprina frente a la mesalazina para prevenir la recurrencia clínica en los pacientes con enfermedad de Crohn durante el posoperatorio de una resección intestinal.

Introducción

La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad inflamatoria crónica del tubo digestivo; en los pacientes con esta enfermedad, son frecuentes las recaídas. La cirugía está indicada ante el fracaso del tratamiento médico; el 70% de los pacientes deben someterse a este procedimiento al menos una vez durante el curso de la enfermedad. La cirugía resuelve las complicaciones y mejora la calidad de vida; no obstante, en un 50% de los pacientes, aparece la recurrencia al cabo de cinco años. Se ha observado que la mesalazina (MES) disminuye la recurrencia posoperatoria de la EC; sin embargo, si bien se sabe que la azatioprina (AZA) posee un efecto similar, la información disponible es escasa. En un ensayo comparativo, multicéntrico, a doble ciego, con doble simulación en los pacientes que fueron sometidos a resección y anastomosis ileocolónica, se confirmó que la 6-mercaptopurina (6MP) disminuye la recurrencia posoperatoria comparado con placebo y también la recurrencia endoscópica en comparación con la MES. En un ensayo abierto y aleatorizado que comparó la MES y la AZA, se encontró que el índice de recurrencia clínica fue similar en ambos grupos, pero que la AZA fue más eficaz en los pacientes que habían sido intervenidos en más de una ocasión. Las lesiones endoscópicas que aparecen durante las primeras semanas del posoperatorio pueden predecir el riesgo de una recurrencia clínica posterior. El objetivo de este trabajo fue valorar la eficacia y la seguridad de la profilaxis posoperatoria de la recurrencia clínica con AZA o MES, en los pacientes de alto riesgo debido a la presencia de recurrencia endoscópica moderada o grave.

Pacientes y métodos

Los autores realizaron un ensayo prospectivo, aleatorizado, a doble ciego, con doble simulación, en 21 servicios de gastroenterología de Austria, la República Checa, Israel y Alemania durante un año. Se reclutaron 78 pacientes entre 18 y 70 años con EC que habían sido sometidos a resección del ileon terminal, colectomía parcial y anastomosis ileocólica entre seis y 24 meses antes, sin recurrencia clínica y con un índice de actividad de la EC (IAEC) de hasta 200 en las últimas dos semanas, pero con signos de recurrencia endoscópica entre moderada y grave de acuerdo con la clasificación de Rutgeerts. Se excluyeron los sujetos con intestino corto, estricturoplastias u ostomías, los que presentaban una tiopurina metiltransferasa (TPMT) de baja actividad, los que recibieron terapia inmunosupresora, antibiótica o con antiinflamatorios no esteroides y los que tenían niveles séricos de creatinina > 130 μmol/l. Los individuos fueron separados en forma aleatoria en dos grupos, que recibieron 2-2.5 mg/kg de AZA diarios o 4 g de MES diarios y el placebo de la otra droga.

Los pacientes fueron controlados en la semana 2, 4, 8, 24, 36 y al año (semana 52) de haber iniciado el tratamiento mediante el IAEC, el cuestionario sobre enfermedad inflamatoria intestinal, tarjetas para el registro diario de sus síntomas y una endoscopia al finalizar el ensayo. Se tomaron muestras de sangre para análisis hematológico y bioquímico y se registraron los efectos adversos.

El criterio de valoración principal fue el fracaso terapéutico primario, definido con un puntaje en la escala del IAEC de 200 o más y un incremento de 60 puntos como mínimo desde la línea de base, o la interrupción de la droga en estudio debida a la falta de eficacia o a la intolerancia a los efectos adversos. El criterio de valoración secundario principal fue la mejoría endoscópica al cabo de un año, definida como la reducción de al menos un punto en la escala de Rutgeerts. Otros criterios secundarios fueron los cambios en el IAEC, el cuestionario sobre enfermedad inflamatoria intestinal, la proteína C reactiva y la curación de la mucosa. El análisis estadístico se realizó mediante las pruebas de Wilcoxon y x2. Se consideró que aquellos pacientes que tomaron más del 70% de los medicamentos en estudio cumplieron adecuadamente con el tratamiento.

Resultados

Reclutaron 78 participantes para este estudio, los que fueron separados en forma aleatoria en 2 grupos de similares características clínicas excepto el bajo IAEC en el grupo de los pacientes que fueron tratados con AZA. El grupo que recibió MES contaba con 37 sujetos y el resto recibieron AZA. El fracaso terapéutico ocurrió en el 22.0% de los casos de quienes recibieron AZA y el 10.8% de los que fueron tratados con MES, sin embargo esta diferencia no fue estadísticamente significativa. El índice de recurrencia clínica fue significativamente menor con AZA que con MES (O% frente a 10.8%, p = 0.031), no obstante sólo los pacientes tratados con AZA suspendieron la droga como consecuencia de la intolerancia (22% frente a 0% de los sujetos que recibieron MES, p = 0.002). El tratamiento con AZA, también permitió que el 63.3% de los casos presenten una mejoría de la escala endoscópica de Rutgeerts >1 punto, frente al 34.4% de los individuos tratados con MES, esta diferencia también es estadísticamente significativa

Discusión

En un paciente sometido a una resección ileocólica por EC, la recurrencia endoscópica es predictiva de la recaída clínica posterior; por este motivo, se considera que estos pacientes tienen un alto riesgo de recurrencia. Los autores señalan que el principal factor que contribuye al menor índice de fracaso terapéutico con MES fue la intolerancia a la AZA, ya que todos los fracasos terapéuticos se debieron a la interrupción del tratamiento por esta razón. Un segundo factor fue un índice de recurrencia clínica inferior al esperado en el grupo de control, lo cual se atribuye a una eficacia inesperadamente alta de la MES o a la presencia de un índice de recurrencia inferior al estimado por la bibliografía. Los autores destacan que, mientras los participantes se mantuvieron en tratamiento con AZA, no presentaron recurrencias y manifestaron una mayor capacidad de curación de la mucosa y una menor incidencia de lesiones endoscópicas graves al cabo del año. Estos hallazgos son estadísticamente significativos y compatibles con los de otros autores.

Un metanálisis realizado sobre cuatro ensayos controlados confirmó el efecto beneficioso de la AZA y la 6-mercaptopurina para prevenir la recurrencia clínica y la recurrencia endoscópica grave; no obstante, es difícil interpretar ese trabajo debido a que se mezcló información proveniente del grupo con placebo y con MES. Los autores destacan el empleo del seguimiento endoscópico que, en apariencia, es el que predice con mayor precisión el resultado clínico.

El índice elevado de interrupción del tratamiento debido a los efectos adversos de la fue similar al de otros trabajos realizados, a excepción de uno en el que se empleó esta droga asociada al metronidazol. Los autores destacan que la pancreatitis contribuyó a la suspensión del tratamiento en seis pacientes, y que nunca había sido observada esta complicación con tanta frecuencia. En un trabajo retrospectivo, encontraron que la pancreatitis se asocia más frecuentemente al tratamiento con AZA de la enfermedad inflamatoria intestinal que de otras enfermedades autoinmunitarias. Los autores atribuyen este hallazgo al empleo de un estricto esquema de seguimiento prospectivo.

Los autores remarcan el hecho de haber hallado una disminución significativa de los niveles de metabolitos de las tiopurinas al cabo de un año de tratamiento con AZA, tal como manifestaban otros ensayos. Debido a que se realizó el conteo de las píldoras prescriptas, los autores excluyen la posibilidad de falta de adhesión terapéutica. No obstante, sugieren la existencia de un mecanismo independiente de la TPMT, ya que su actividad no se modificó durante el año de tratamiento. De acuerdo con la información presente en la bibliografía, los pacientes heterocigotas para el alelo 3A de la TPMT poseen una mayor riesgo de hematotoxicidad y tienden a la interrupción del tratamiento con AZA, debido a que no toleran los efectos adversos. Los autores señalan que la evaluación de la TPMT permitiría evitar la toxicidad hematológica relacionada con el tratamiento con AZA. Sin embargo, esta evaluación no puede explicar todas las causas de la leucopenia hallada en estos pacientes, por lo que los autores postulan que las alteraciones de las proteínas del transporte para drogas, otras enzimas relacionadas con las tiopurinas y las infecciones virales podrían contribuir a la aparición de estos efectos adversos.

Los autores advierten sobre las limitaciones de su trabajo. En primer lugar, el perfil de efectos adversos de la AZA y la baja incidencia de recurrencia clínica en el grupo de control (posiblemente por la subestimación de la eficacia de MES) no fueron debidamente tomados en cuenta. En segundo lugar, el tiempo transcurrido desde la última cirugía hasta el ingreso al estudio es de entre seis y hasta 26 meses para ambas drogas, lo cual podría provocar un riesgo heterogéneo de recurrencia clínica. Además, debido a las diferencias en el grado de recurrencia endoscópica, fueron excluidos los pacientes con lesiones endoscópicas en la zona de la anastomosis que no presentaron resultados claros. Los autores aclaran que el IAEC no ha sido validado para el período posoperatorio, pero fue empleado debido a la ausencia de otras herramientas que permitan calificar el comportamiento de la enfermedad; además, los autores admiten que las exacerbaciones sintomáticas leves no fueron consideradas como recaídas sobre la base del IAEC. Finalmente, el análisis centralizado de los hallazgos endoscópicos podría haber ayudado a evitar la variabilidad entre los observadores. Los autores consideran que, a pesar de estas limitaciones, la utilización de la endoscopia para seleccionar a los pacientes de alto riesgo ofrece un modelo para los próximos ensayos comparativos o las intervenciones médicas destinadas a evitar la recurrencia posoperatoria de la EC.

Conclusiones

Los autores concluyen que el diseño de este trabajo puede colaborar con una mayor precisión en la selección de un tratamiento médico para evitar la recurrencia de la EC tras una resección intestinal. Además, puntualizan que se deben valorar los riesgos y los beneficios del tratamiento con AZA, ya que su perfil de efectos adversos deriva en una alta incidencia de suspensión del tratamiento. Los autores sugieren que la indicación de AZA debería reservarse para los pacientes con un alto riesgo de recurrencia clínica sobre la base de los hallazgos endoscópicos. Para los pacientes que no toleran la AZA o tienen bajo riesgo de recurrencia, la MES representa una buena alternativa. El examen endoscópico rutinario permitiría identificar a los pacientes de alto riesgo.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología