Eficacia de Dos Esquemas de Dosificación de la Mesalamina de Liberación Retardada en Pacientes con Colitis Ulcerosa Leve a Moderada

• AUTOR : Sandborn W, Korzenik J, Kane S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Once-Daily Dosing of Delayed-Release Oral Mesalamine (400-mg Tablet) Is as Effective as Twice-Daily Dosing for Maintenance of Remission of Ulcerative Colitis
• CITA : Gastroenterology 138(4):1286-1296, Abr 2010
• MICRO : La mesalamina de liberación retardada para uso oral, en dosis de 1.6 a 2.4 g por día, tiene la misma eficacia cuando se la administra en una única toma por día o en dos tomas diarias.

Introducción

La sulfasalazina, la olsalazina, la balsalazida y la mesalamina son fármacos que liberan mesalamina en el tubo digestivo y que se utilizan para el tratamiento de la colitis ulcerosa (CU). Clásicamente, todos ellos se administran en varias tomas por día; esta modalidad de tratamiento, introducida con la sulfasalazina, tiene el propósito de reducir los efectos adversos de esta última, una vez separada de la mesalamina.

Si bien el mecanismo exacto de acción de la mesalamina no se conoce con exactitud, actuaría tópicamente y no en forma sistémica. Cuando la mesalamina se administra sin modificaciones se absorbe con rapidez en el tracto gastrointestinal proximal; por lo tanto, el efecto terapéutico se reduce considerablemente. La sulfasalazina, la olsalazina y la balsalazida son profármacos que liberan mesalamina en el colon derecho, luego de la fragmentación de la molécula por las bacterias intestinales. Los preparados de mesalamina de primera generación para uso oral liberan el agente en la parte distal del íleon y en el colon derecho (Asacol®; mesalamina de liberación retardada, MLR) o en la totalidad del tubo digestivo (mesalamina de liberación prolongada o controlada). La administración de dosis divididas se basa en las recomendaciones de la Food and Drug Administration.

En 2006 se introdujo un preparado de mesalamina oral con una cubierta resistente al pH ácido (sólo se separa en presencia de pH ≥ 7, como ocurre en la parte distal del íleon) y una parte central con mesalamina y excipientes hidrófilos e hidrófobos que prolongarían la liberación del principio activo en el colon.

Los resultados favorables observados en diversos estudios con los preparados de mesalamina, administrados 1 vez por día, modificaron los conceptos convencionales de farmacocinética; sin embargo, el propósito de cualquiera de los nuevos preparados es asegurar la liberación prolongada o sostenida de la mesalamina en el colon.

El objetivo del presente estudio de no inferioridad –QD Dosing Investigation for Efficacy in UC Maintenance (QDIEM)- fue evaluar la eficacia y la seguridad del preparado de MLR (Asacol®; comprimidos con cubierta entérica con disolución a pH ≥ 7) en dosis de 1.6 a 2.4 g 1 vez por día en comparación con la misma preparación, administrada 2 veces por día en el mantenimiento de la remisión en pacientes con CU leve a moderada.

Pacientes y métodos

La investigación, de diseño aleatorizado, con control activo y a simple ciego, se llevó a cabo en 193 centros de los Estados Unidos, Puerto Rico y Canadá, entre 2007 y 2009.

Se incluyeron hombres y mujeres de 18 años o más con CU en remisión durante los últimos 3 meses, tratados con MLR en dosis estables de 1.6 a 2.4 g por día. La remisión clínica se definió en presencia de un puntaje de 2 o menos en el Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI). Los pacientes debían haber presentado al menos una exacerbación de la CU en los 18 meses anteriores.

Se excluyeron los enfermos con patología renal o hepática, y los sujetos con antecedente de hipersensibilidad a los salicilatos, aminosalicilatos o a cualquier otro componente del preparado en estudio. Tampoco se incluyeron los enfermos con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o con sida o con antecedente de consumo excesivo de alcohol o de drogadicción. No se evaluaron los que habían recibido algún preparado con mesalamina por vía oral en dosis superiores a 2.4 g por día en los 3 meses anteriores, los que habían utilizado mesalamina por vía rectal en los 14 días previos y los tratados con corticosteroides por vía oral, intravenosa, intramuscular o rectal en los últimos 90 días, entre otros criterios de exclusión.

Luego de la aleatorización, los participantes no pudieron ingerir aspirina (a excepción de los pacientes con enfermedad cardiovascular, en una dosis máxima permitida de 325 g por día) ni ningún otro antiinflamatorio no esteroide en forma regular. Tampoco pudieron utilizar otras medicaciones que liberan mesalamina o que son metabolizadas a mesalamina, corticosteroides, inmunomoduladores, metronidazol o antibióticos durante más de 10 días en el transcurso del estudio. También se prohibió el uso de fármacos por vía rectal.

Los participantes fueron asignados al azar a recibir MLR 1 vez por día o 2 veces por día en la misma dosis diaria total que recibían antes del inicio del estudio (1.6 a 2.4 g por día en comprimidos de 400 mg).

Los enfermos fueron controlados al inicio y a los 3, 6, 9 y 12 meses; en todos los controles completaron el SCCAI que incluyó, entre otros, dominios para conocer la frecuencia de las evacuaciones durante el día y la noche; la urgencia; la presencia de sangre en la materia fecal; el bienestar general y las manifestaciones extracolónicas (artritis, pioderma gangrenoso, eritema nudoso, uveítis). Las recaídas se definieron cuando el puntaje del SCCAI fue de 5 o más.

Los enfermos completaron a los 6 y 12 meses el Patient-Defined Remission Index, que consiste en una única pregunta que se responde en forma afirmativa o negativa: ¿Está la CU en remisión? El cumplimiento de la terapia se comprobó mediante la Medication Adherence Report Scale (MARS); los puntajes más altos (para un máximo de 45 puntos) denotan mayor adhesión al tratamiento. La satisfacción del enfermo con cada uno de los esquemas de dosificación se conoció con el Patient Satisfaction and Preference Questionnaire; en cada control se registraron los efectos adversos.

El parámetro principal de análisis fue el mantenimiento de la CU en remisión al sexto mes en la población con intención de tratar. Además, se efectuaron 3 análisis de sensibilidad para asegurar los resultados. El tiempo que transcurrió hasta la recidiva, la persistencia de la remisión al tercer mes y al año, la remisión definida por el paciente al sexo mes y al año, la adhesión, la satisfacción y la preferencia fueron parámetros secundarios de evaluación.

El análisis principal de eficacia tuvo por finalidad determinar si el esquema de dosificación de 1 vez por día no es menos eficaz que el de 2 tomas por día, en cuanto a la persistencia de la remisión a los 6 meses. Se realizaron análisis en subgrupos de pacientes especificados de antemano según diversos parámetros demográficos (edad, sexo, raza, peso y tabaquismo) y según el esquema de dosificación anterior, los antecedentes de la enfermedad, la duración de la CU y la frecuencia de las recidivas, entre otras variables. En el análisis estadístico se aplicaron las pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel y de la χ2.

Resultados

La cohorte de estudio abarcó a 1 023 enfermos: 512 asignados a 1 toma diaria y 511, a 2 tomas por día. Las características demográficas basales fueron semejantes en ambos grupos. Al inicio, 28% de los enfermos estaban tratados con 1.6 g por día; 2% recibían 2 g por día y 70% utilizaban 2.4 g por día. Asimismo, antes del estudio, 4% recibían una toma diaria; 62% ingerían la medicación en 2 veces, 33%, en 3 tomas y el resto, otros esquemas de dosificación. La actividad basal de la CU fue semejante en los 2 grupos. Sin embargo, la cantidad de pacientes con artritis fue mayor entre los asignados a 1 toma diaria (15%) en comparación con los que recibieron la medicación en 2 tomas por día (10%; p = 0.006). Casi 50% de los pacientes referían menos de una recaída por año; 22% habían recibido corticosteroides con anterioridad y menos de 3% habían estado tratados con inmunomoduladores o con terapias biológicas. Estas características corresponden a los pacientes con CU leve a moderada.

El parámetro principal de no inferioridad se cumplió. Al sexo mes, 90.5% (428 de 473) enfermos asignados a 1 toma diaria en comparación con 91.8% (435 de 474) con el esquema de 2 tomas por día se mantenían en remisión clínica. Los resultados de los análisis de sensibilidad confirmaron estas observaciones: las diferencias entre ambos esquemas estuvieron entre 1.1 y 1.5, coincidentes con los 1.3 puntos registrados en el análisis principal. Lo mismo ocurrió en la valoración al tercer mes (diferencia de 0.8 puntos) y al año (diferencia de 0 puntos).

A los 6 y 12 meses, el tiempo que transcurrió hasta la recaída también fue similar en los 2 grupos (hazard ratio [HR] 1.17 y 1.01, respectivamente). No se registraron diferencias significativas entre los grupos en el Patient-Defined Remission Index al sexo mes: 83.1% y 86.6% en los enfermos con 1 toma diaria o con 2 tomas por día, respectivamente; los porcentajes correspondientes al año fueron del 83.4% y del 85.4%.

Los resultados de la MARS revelaron un nivel alto de adhesión en ambos grupos, con diferencias pequeñas (aunque significativas) en los puntajes al tercer mes (p = 0.04). A los 6 y 12 meses las diferencias no fueron significativas (p = 0.18 y p = 0.12, respectivamente). Los puntajes en dicha escala fueron similares en los enfermos que presentaron recaídas y en los que persistieron en remisión.

Al sexo mes no se comprobaron diferencias sustanciales entre los grupos en la satisfacción con el esquema de dosificación (p = 0.08); en cambio, al año los enfermos estuvieron más satisfechos con el esquema de una toma diaria (p = 0.01). Globalmente, a los 6 y 12 meses, los pacientes prefirieron la ingesta de la medicación menos veces por día. A los 6 y los 12 meses, la eficacia quedó confirmada en todos los subgrupos de análisis, a excepción del análisis basado en la presencia de sangre en materia fecal, el cual favoreció al esquema de 2 tomas.

Un porcentaje ligeramente mayor de pacientes asignados a la ingesta de la medicación 2 veces por día interrumpieron el protocolo en forma prematura por efectos adversos. Sin embargo, la incidencia de manifestaciones adversas graves fue levemente más alta en el grupo de una única toma por día. En opinión de los investigadores, los efectos adversos graves estuvieron dudosamente relacionados con el tratamiento (la única excepción fue 1 caso de insuficiencia renal aguda). La mayoría de los efectos adversos que motivaron la interrupción del protocolo fueron de índole gastrointestinal. El 3.5% de los enfermos asignados a 1 toma diaria y el 1.8% de los tratados con 2 tomas presentaron efectos adversos graves; los únicos efectos que ocurrieron en más de un enfermo fueron la insuficiencia renal aguda (n: 2 pacientes tratados con el esquema de 2 tomas); la colelitiasis (n: 2 enfermos en el grupo de 1 toma) y la apendicitis (n: 2 sujetos asignados al esquema de 1 toma). Se produjo un fallecimiento por infarto de miocardio (dudosamente relacionado con el tratamiento). No se observaron modificaciones significativas en los niveles de creatinina en ningún grupo.

Discusión

Los resultados de la presente investigación indican que la MLR (Asacol®), administrada en una única toma por día en dosis de 1.6 a 2.4 g por día, es igual de eficaz que la misma dosis dividida en 2 tomas por día para el mantenimiento de la CU en remisión. Los numerosos análisis por subgrupos confirmaron los hallazgos del análisis principal. La eficacia semejante de ambos esquemas de dosificación se constató con el SCCAI y con el Patient-Defined Remission Index. El índice de efectos adversos y de efectos adversos graves fue similar en los 2 grupos.

Diversos estudios previos con otros preparados de MLR sugirieron que el fármaco puede administrarse 1 vez por día. El preparado evaluado en esta ocasión libera mesalamina en la porción terminal del íleon y en el colon; los trabajos clínicos han mostrado su eficacia en los enfermos con CU, independientemente de la extensión anatómica de la colitis (proctitis, enfermedad del colon izquierdo o pancolitis). Los hallazgos del estudio confirman que el preparado, administrado 1 vez por día, es eficaz para mantener en enfermedad en remisión. La información en conjunto sugiere que la eficacia que se logra con una única toma diaria de cualquiera de los compuestos de MLR depende de las propiedades farmacodinámicas de la mesalamina y no del sistema de liberación utilizado.

A diferencia de trabajos previos, en el QDIEM no se consideraron criterios endoscópicos de remisión; una investigación reveló que el SCCAI y el Patient-Defined Remission Index se correlacionan muy bien con el UC Disease Activity Index. Otro trabajo señaló que el SCCAI es un instrumento válido, fiable y no invasivo para conocer la actividad de la CU en los adultos.

La falta de adhesión al tratamiento es una causa de recaída; en el estudio actual, en el control del tercer mes se constató una preferencia significativa por el esquema de 1 toma por día; la falta de diferencias en otros momentos refleja la complejidad de este aspecto en particular. Cabe destacar que los índices de adhesión fueron muy elevados en los 2 grupos en todos los momentos de la evaluación.

Los enfermos estudiados en esta ocasión presentaban CU leve a moderada, de manera que los resultados podrían no ser aplicables a los pacientes con CU de mayor gravedad o que están tratados con más de 2.4 g de mesalamina por día.

En conclusión, la MLR (Asacol®), en dosis de 1.6 a 2.4 g por día, es igual de eficaz cuando se la administra en una única toma o en 2 tomas por día en el mantenimiento de la CU leve a moderada en remisión, finalizan los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología