El Embarazo Incrementa la Depuración de la Metformina

• AUTOR : Eyal S, Easterling T, Hebert M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetics of Metformin During Pregnancy
• CITA : Drug Metabolism and Disposition 38(5):833-840, May 2010
• MICRO : Los autores evaluaron la farmacocinética de la metformina en la embarazada y durante la lactancia. Hallaron que esta etapa aumenta la eliminación renal del agente y que si bien alcanza al feto y a la leche materna, este último hallazgo es insignificante.

Introducción

La metformina (MF) es un hiploglucemiante oral que mejora la insulinorresistencia y se indica para el tratamiento de la diabetes, incluso la asociada con la gestación. Es una molécula pequeña que no se une a las proteínas plasmáticas y es sustrato del transportador de cationes orgánicos (TCO). Cuando la dosis no supera el gramo, la biodisponibilidad de la MF oscila entre 40% y 60%. Este parámetro disminuye a medida que se incrementa la dosis. Este agente se elimina a nivel renal mediante filtración y secreción tubular activa y se correlaciona con la depuración de creatinina. El TCO de tipo 2 desempeña un papel fundamental en la excreción del fármaco, ya que las variantes de los alelos que codifican este transportador pueden modificar entre un 30% y un 60% la depuración por secreción tubular. La MF atraviesa la placenta y puede alcanzar una concentración superior al 50% de los niveles plasmáticos maternos. La exposición del niño durante la lactancia es muy baja. En un estudio realizado en 7 embarazadas con diabetes tipo 2 el área bajo la curva (ABC) disminuyó un 20% en las etapas finales del embarazo en comparación con el puerperio. Sin embargo, la evaluación fue insuficiente. La información acerca de la farmacocinética de la MF durante la gestación es incompleta y controvertida. El objetivo de este trabajo fue caracterizar la farmacocinética de la MF durante el embarazo.

Pacientes y métodos

Los autores realizaron un trabajo multicéntrico que involucró 3 universidades estadounidenses. Se reclutaron 35 embarazadas y puérperas que recibían MF en dosis de 500 a 3 000 mg/d por vía oral como tratamiento de la diabetes gestacional y el síndrome de ovarios poliquísticos. Se excluyeron las mujeres con hematocrito < 28%. Se tomaron muestras de sangre antes de administrar la MF y a intervalos determinados durante 24 horas. Con la orina se procedió en forma similar con el objeto de determinar los niveles de MF. Las muestras se obtuvieron durante las etapas inicial, media y tardía del embarazo, como también durante el puerperio. Seis mujeres participaron en la determinación de MF en la leche, la cual se extrajo de ambas mamas con una bomba. La concentración de MF se determinó mediante cromatografía líquida de alta resolución y espectrometría de masa. Los genotipos del TCO se estudiaron de muestras de la mucosa yugal mediante un ensayo validado. El análisis farmacocinético se realizó mediante técnicas no compartimentales. Para el análisis estadístico se utilizaron las pruebas de Mann-Whitney y de Wilcoxon. Se consideró un valor de p < o igual a 0.05 como estadísticamente significativo.

Resultados

La depuración renal de MF se incrementó significativamente a mediados del embarazo (723 + 243 ml/min, p < 0.01) y hacia su finalización (625 + 130 ml/min, p < 0.01), en comparación con el puerperio (477 + 132 ml/min). Los autores consideran que estos cambios reflejan un incremento significativo en la depuración de la creatinina (240 + 70 ml/min, p < 0.01 y 207 + 56 ml/min, p < 0.05 contra 165 + 44 ml/min) y en la depuración de MF por secreción (480 + 190 ml/min, p < 0.01 y 419 + 78 ml/min, p < 0.01 contra 313 + 98 ml/min). En el momento del parto los niveles de MF en el plasma del cordón umbilical oscilaron entre no detectables y 1 263 ng/ml. La ingesta diaria de MF por el recién nacido a través de la leche materna osciló entre 0.13 y 0.28 mg, lo que representó una dosis relativa < 0.5% de la dosis materna ajustada por peso.

Discusión

Los autores afirman que los cambios fisiológicos de esta etapa alteran la farmacocinética de la MF. Los cambios inducidos por el embarazo podrían atribuirse a las alteraciones del flujo sanguíneo renal, lo que modifica la filtración glomerular y la secreción tubular, con el aumento o no de la actividad de secreción tubular acoplada al TCO. Durante el embarazo normal, el flujo plasmático renal efectivo aumenta entre un 50% y un 85%, lo que provoca un aumento del 50% de la filtración glomerular. En el análisis de datos apareados se halló un incremento del 49% al 29% de la depuración renal de MF durante los estudios realizados a la mitad y al final del embarazo respectivamente, lo que se correlaciona con un incremento entre el 29% y el 21% de la depuración de creatinina. Los hallazgos acerca de los niveles en el puerperio son compatibles con los de otros autores.

También se observó un incremento del 45% y el 38% en la secreción de MF en la mitad y hacia el final de embarazo, respectivamente. La depuración renal de la MF se correlaciona mejor con la secreción tubular que con la depuración de creatinina. Se demostró que durante la gestación ocurren cambios en la secreción tubular de algunos compuestos endógenos, como también de digoxina y de amoxicilina. En este trabajo, la depuración media por secreción representó las dos terceras partes del flujo plasmático renal efectivo observado en otro trabajo en mujeres no embarazadas. Por este motivo, los autores consideran que la secreción tubular de MF es un proceso de elevada extracción del fármaco. También es posible que se haya sobreestimado el índice de extracción de MF de las pacientes y que el incremento del flujo plasmático renal pueda explicar los cambios en la secreción asociados con el embarazo.

En forma alternativa, los autores proponen que el aumento de la secreción podría atribuirse al aumento de los TCO. En distintos trabajos experimentales se halló que la expresión y la actividad del TCO renal son sensibles a los esteroides; sin embargo, se desconoce la regulación de este transportador en los seres humanos. El aumento de la secreción de MF podría sugerir un incremento de la expresión o de la actividad, o ambas, de los TCO. También se demostró que la farmacocinética de la MF depende parcialmente del genotipo y de la actividad del TCO. La variante 808GT está asociada con una disminución de la depuración por secreción en los asiáticos homocigotas y en los heterocigotas. Por otra parte, la misma variante produce el cambio opuesto en los norteamericanos blancos o negros. Esta discrepancia puede atribuirse a un desequilibrio del alelo 808GT y a otros 4 polimorfismos de un solo nucleótido, frecuentes en la población china, pero no en la de norteamericanos blancos. En este trabajo no se hallaron relaciones con el genotipo debido a que se estudió una población diferente.

En apariencia, el TCO de tipo 1 no influye en la excreción de la MF; no obstante, contribuiría al fenómeno de la limitación de la absorción del fármaco en forma dependiente de la dosis a nivel gastrointestinal. Los autores afirman que no pueden excluir la posibilidad de que los polimorfismos de ambos transportadores modifiquen la absorción y la distribución del fármaco. Además, la alteración de estos transportadores podría modificar la absorción y el volumen de distribución del fármaco durante el embarazo. Debido al aumento de la concentración máxima del fármaco y del ABC durante el embarazo, en esta etapa parece haber un aumento de la absorción y del volumen de distribución. La fracción de la dosis de MF eliminada sin cambios sugiere que no habría modificaciones en su absorción.

Los niveles de MF en la sangre del cordón umbilical fueron compatibles con los hallados por otros trabajos, lo que indica que el fármaco atraviesa en forma significativa la placenta. Tampoco se observaron diferencias en el crecimiento o el desarrollo de los niños cuyas madres recibieron MF durante la gestación. En este trabajo se encontró que menos del 0.5% de la dosis de MF se excreta a través de la leche materna, lo cual también es compatible con otros estudios. Además, una dosis de MF de 2 000 mg diarios administrada a la madre no determinó una mayor exposición para el niño. Estos datos señalan la presencia de un mecanismo de transferencia de la MF a través de las células epiteliales mamarias de tipo saturable y que el niño se expone a dosis subterapéuticas del fármaco.

Conclusiones

La farmacocinética de la MF se modifica con el embarazo y la medida de la depuración de la creatinina puede emplearse para estimarla. Este efecto es más importante que el de las variaciones genotípicas. Los autores concluyen que sus resultados concuerdan con los de estudios previos que afirman que la MF atraviesa la placenta y que alcanza concentraciones ínfimas en la leche materna.

Especialidad: Bibliografía - Geriatría