Efectos Hemostáticos del Tratamiento Continuo con Anticonceptivos Orales Combinados

• AUTOR : Wiegratz I, Stahlberg S, Kuhl H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Conventional or Extended-Cycle Regimen of an Oral Contraceptive Containing 30 mcg Ethinylestradiol and 2 mg Dienogest on Various Hemostasis Parameters
• CITA : Contraception 78(5):384-391, Nov 2008
• MICRO : El tratamiento con dosis continuas de anticonceptivos orales combinados durante un año no muestra mayor riesgo de enfermedad tromboembólica que cuando son administrados en forma cíclica.

Introducción

El esquema habitual de administración de anticonceptivos orales combinados (AOC) consiste en la toma de una combinación de estrógeno y progestágeno durante 21 días, seguidos de 7 días libres de hormonas. Las fluctuaciones cíclicas de los niveles de las hormonas de los AOC en los esquemas tradicionales se asocian con cambios en diversos parámetros metabólicos, además de trastornos somáticos y psicológicos, por lo que, en la práctica, muchas mujeres omiten la semana libre de hormonas, y se han elaborado preparaciones de uso continuo o extendido.

Los estudios clínicos investigaron sus efectos luego de períodos de 6, 9, 12 o 24 semanas; pasados esos lapsos, suelen indicarse 7 días libres de hormonas para permitir una hemorragia por deprivación. Si bien se han investigado las ventajas de estos preparados, no hay datos referidos a sus riesgos. Una complicación informado del uso de los AOC es la enfermedad tromboembólica y el riesgo de trombosis venosa profunda (TVP), que aumenta especialmente durante los primeros meses de tratamiento, lo que sugiere la participación de factores previos de predisposición. Como la TVP es infrecuente en jóvenes, no puede haber resultados epidemiológicos confiables hasta que las nuevas preparaciones sean utilizadas por una importante cantidad de mujeres durante períodos prolongados. Como reflejo del riesgo tromboembólico, las autoridades de regulación exigen que los estudios controlen los efectos de los AOC sobre los parámetros hemostáticos, aunque aún no se demostró una relación causal entre las alteraciones de éstos y el riesgo de enfermedad tromboembólica.

El presente es un estudio comparativo, prospectivo y aleatorizado acerca de los efectos de las dosis cíclicas (21 + 7 días) o continuas (84 + 7 días), con un preparado combinado monofásico de 30 µg de etinilestradiol y 2 mg de dienogest (EE/DNG), sobre diversos parámetros hemostáticos a los 3 y 12 meses.

Material y métodos

Para este estudio prospectivo y aleatorizado se incluyeron 66 mujeres sanas de entre 18 y 40 años que buscaban quedar embarazadas y 60 voluntarias con ciclos menstruales regulares sin contraindicaciones para la toma de AOC (se excluyeron 6 por obesidad [índice de masa corporal > 30 kg/m2], talasemia minor, síndrome postraumático, tiroiditis de Hashimoto, valores de laboratorio por fuera de los rangos de inclusión y retiro del consentimiento). Luego, una participante asignada al grupo que recibiría tratamiento cíclico quedó embarazada durante el ciclo de control, por lo que no recibió tratamiento. Así, este grupo se conformó con 59 mujeres. Las participantes no habían recibido medicación hormonal por al menos 4 semanas antes y no recibían drogas que pudiesen alterar los efectos de los AOC.

Se realizaron exámenes generales y ginecológicos; estos últimos incluyeron citología cervical, prueba de embarazo y determinación de parámetros bioquímicos de seguridad, al inicio del estudio y a los 28 días de finalizado el tratamiento.

Las participantes fueron asignadas a recibir EE/DNG en forma cíclica (13 ciclos de 21 días de tratamiento y 7 días sin hormonas; n = 29) o continua (4 ciclos de 84 días de tratamiento y 7 días sin hormonas; n = 30).

Se tomaron muestras de sangre en los días 21 a 26 del ciclo de control y en los días 82 a 84 del primero y cuarto ciclo en el grupo de tratamiento continuo (3 y 12 meses, respectivamente) y en los días 19 a 21 del tercero y decimotercer ciclo en el grupo de tratamiento cíclico (3 y 12 meses, respectivamente).

Las variables procoagulantes analizadas fueron fibrinógeno, actividad del factor VII, factor VII activado, antígeno del factor VII y actividad del factor VIII; las anticoagulantes, antígeno de antitrombina (AT), actividad del AT, antígeno de proteína C, actividad de la proteína C y proteína S, total y libre; las fibrinolíticas, plasminógeno, activador del plasminógeno tisular (t-PA) y actividad del t-PA; las antifibrinolíticas, el inhibidor del t-PA tipo 1 (PAI-1) y los marcadores de formación y recambio de fibrina, complejo trombina-AT (TAT), complejo plasmina alfa2-antiplasmina (PAP), fragmento 1+2 de protrombina y dímero-D. También se determinaron el tiempo de protrombina (Quick) y el tiempo parcial de tromboplastina activada (KPTT).

Se consideró significativo un valor de p = 0.05.

Resultados

Las 60 voluntarias fueron aleatorizadas a recibir EE/DNG en dosis cíclicas durante 13 ciclos (21 + 7 días) o en dosis continuas durante 4 ciclos (84 + 7 días), y se evaluaron sus efectos sobre los parámetros hemostáticos. Una participante asignada a recibir tratamiento cíclico se embarazó antes de comenzar el tratamiento, por lo que se evaluaron 59 mujeres en total. Luego, 2 participantes del grupo de tratamiento continuo abandonaron el estudio en forma prematura durante el primer ciclo por sangrados irregulares y acúfenos, por lo que fueron evaluadas 57 mujeres (29 con tratamiento cíclico y 27 con tratamiento continuo).

En cuanto a los factores procoagulantes, no se detectaron diferencias significativas entre ambos tratamientos. Se verificó un aumento de aproximadamente el 20% en los niveles de fibrinógeno luego de 3 y 12 meses y de 30% a 60% en los del antígeno del factor VII, la actividad del factor VII y el factor VII activado. Los aumentos observados a los 3 meses sólo se incrementaron levemente a los 12 meses. En lo que respecta a la actividad del factor VIII, a los 3 meses se notó un aumento de 15% a 20%; luego, su actividad tendió a disminuir en el grupo tratado con dosis cíclicas, pero no en el que recibió dosis continuas.

El tratamiento cíclico con EE/DNG provocó un aumento leve en los niveles de fragmentos 1+2 de protrombina, y el continuo, uno moderado, pero no hubo diferencias significativas entre ambos grupos. Se detectaron amplias variaciones interindividuales en los niveles de TAT en el ciclo de control y durante el seguimiento, pero sin diferencias sustanciales entre ambos grupos.

En relación con los factores anticoagulantes, en ambos grupos se observó el descenso marginal en los niveles de actividad de AT a los 3 y a los 12 meses de tratamiento. Los niveles de proteína S total y libre se redujeron en aproximadamente 20%; por otro lado, los del antígeno de proteína C y su actividad se elevaron en 15% a 20% a los 3 y 12 meses.

A los 3meses, se observó en ambos grupos el aumento en los niveles de plasminógeno, de aproximadamente el 50%, que no se modificó posteriormente. La concentración del antígeno de t-PA descendió un 30% y su actividad aumentó un 15% hacia los 3 meses en el grupo de dosis cíclicas y un 30% a 25% en el grupo de dosis continuas a los 3 y 12 meses, respectivamente. También se detectó un incremento sustancial en los marcadores de activación de fibrinólisis, PAP y dímero-D, de 30% a 40% y de 20% a 55%, respectivamente; sin embargo, las diferencias no fueron significativas debido a las amplias variaciones interindividuales. En ambos grupos, los niveles de PAI-1 descendieron en 40% a 50% a los 3 meses y en 35% a 60% a los 12 meses.

El tiempo de protrombina aumentó aproximadamente 10% y el de KPTT, disminuyó 10%.

Discusión

Según los autores, el hallazgo más importante de este trabajo señaló la ausencia de diferencias significativas a los 12 meses de tratamiento con AOC en dosis cíclicas (21 + 7) o continuas (84 + 7). Con ambas modalidades se observaron aumentos significativos en los niveles de fibrinógeno, factor VII y factor VIII, proteína C, plasminógeno y la actividad de t-PA, y descenso en los de AT, proteína S, antígeno de t-PA y antígeno de PAI-1. También se incrementaron los tiempos de recambio de los fragmentos 1+2 de protrombina, dímero-D y PAP.

Otro estudio con dosis cíclicas o continuas de 30 µg de EE y 150 µg de desogestrel, durante 12 meses, a los 3 meses de dosis continuas, señaló aumentos en los niveles de fibrinógeno, factor VII y TAT, y reducciones en los del antígeno de t-PA y la actividad de PAI-1, sin cambios en los de proteína C y proteína S. En otro referido al uso de dosis continuas con 30 µg de EE y 75 µg de gestodeno durante 24 semanas, se verificaron aumentos en las concentraciones de fibrinógeno y PAI-1, sin cambios en el KPTT.

Este estudio confirmó varios de los cambios en los parámetros hemostáticos atribuidos a los estrógenos en trabajos previos. En lo que respecta a sus efectos sobre ciertas proteínas hepáticas sensibles a las hormonas, esta combinación puede considerarse predominantemente estrogénica. Un estudio efectuado con combinaciones de 2 mg de DNG y diversos componentes estrogénicos señaló que las variaciones sobre las variables hemostáticas dependen directamente de la dosis de EE. Dado que el DNG no tiene efectos androgénicos (de hecho, son antiandrogénicos), no modifica las alteraciones hemostáticas promovidas por el EE.

El aumento de la actividad de variables procoagulantes y fibrinolíticas durante el tratamiento con la mayoría de los AOC sugiere una desviación del equilibrio entre coagulación y fibrinólisis hacia un mayor grado de recambio de fibrina. Estos cambios reflejan principalmente los efectos del EE sobre el fibrinógeno, factor VII, AT, proteína S, plasminógeno, fragmentos 1+2 de protrombina, dímero-D, TAT y PAP.

Estos resultados coinciden con los de trabajos previos y se corresponden con lo observado en otros AOC. La reducción moderada del tiempo de protrombina y de KPTT podría asociarse con el aumento de la actividad del factor VII y VIII; sin embargo, in vitro no se observa la activación de la proteína C que se da in vivo, y que atenuaría la coagulación.

No está clara la causa del aumento del riesgo de enfermedad tromboembólica asociado con los AOC, ya que afectan tanto variables protrombóticas como antitrombóticas. El aumento del nivel del factor VII y VII y la reducción del de AT y proteína S se observa con más frecuencia en mujeres que presentaron TVP durante el tratamiento con AOC; por su parte, la generación de trombina inducida por el factor tisular se eleva notablemente con los AOC en mujeres con trombosis previas, lo que sugiere la presencia de alteraciones protrombóticas. La rápida aparición de la resistencia a la proteína C con el uso de AOC de efecto predominantemente estrogénico parece asociarse con la reducción de los niveles de proteína S libre.

Si bien se ha sugerido que los efectos procoagulantes de los AOC serían contrarrestados por una mayor actividad fibrinolítica, recientemente se ha señalado que esta última, a su vez, podría ser contrarrestada por el aumento en la resistencia del coágulo a su lisis debido a un factor inhibidor de de la fibrinólisis activable por trombina (cuyos niveles se elevan con los AOC, especialmente aquellos con progestágenos de tercera generación).

Aún queda sin responder la razón del menor riesgo de TVP en las mujeres que usan AOC con levonorgestrel frente a los que contienen gestodeno, desogestrel o ciproterona.

Este estudio comparó los cambios en función del tiempo en diversos parámetros hemostáticos durante el tratamiento con dosis cíclicas o continuas con EE/DNG. Es sabido que el aumento en las concentraciones de EE y del progestágeno hasta un estado estable a los 10 días del tratamiento cíclico se correlaciona con los cambios en las proteínas hepáticas dependientes de estrógenos.

En teoría, con el tratamiento continuo también se alcanzarían niveles estables dentro de las 2 a 3 semanas del comienzo, aunque no puede descartarse que los cambios sean más pronunciados. Las variaciones observadas a los 10 días del tratamiento cíclico se revierten durante los 7 días libres de hormonas. Como las vidas medias de los distintos parámetros difieren, el uso cíclico de los AOC implicaría alteraciones del equilibrio entre los procoagulantes y fibrinolíticos. Aún resta aclarar si el estado estable de la hemostasia en el tratamiento continuo se asocia con diferentes riesgos de TVP.

Los autores consideran que este estudio demostró que no hay diferencias en el tratamiento cíclico o continuo con EE/DNG en cuanto a los parámetros de hemostáticos en ningún momento y que el aumento de la actividad procoagulante y fibrinolítica, verificado después de 3 meses, no cambió significativamente después. Así, concluyen que aunque se contemplen los cambios hemostáticos inducidos por EE/DNG como marcadores del riesgo de TVP, éste no tendría que ser más alto con el uso de dosis continuas. Esto deberá confirmarse en estudios epidemiológicos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología