El Prasugrel Podría Ser una Buena Alternativa para la Antiagregación Plaquetaria

• AUTOR : Testa L, Bhindi R, Bedogni F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : What Is the Risk of Intensifying Platelet Inhibition Beyond Clopidogrel? A Systematic Review and a Critical Appraisal of the Role of Prasugrel
• CITA : QJM 103(6):367-377, Jun 2010
• MICRO : Si bien el clopidogrel tiene un papel básico en la antiagregación plaquetaria, es necesario buscar drogas alternativas más eficaces. Los datos existentes sugieren optar por el prasugrel en determinadas ocasiones.

Introducción

Las tienopiridinas son una familia de fármacos que producen antiagregación plaquetaria. Su mecanismo de acción es el bloqueo del receptor de adenosina difosfato (ADP) 2 en la superficie plaquetaria. La ticlopidina fue la primer tienopiridina elaborada, pero está siendo reemplazada por el clopidogrel debido a su asociación con neutropenia y púrpura trombótica trombocitopénica. El prasugrel conforma la tercera generación de tienopiridinas. Sus aplicaciones, ventajas y efectos adversos están siendo exhaustivamente estudiados en la actualidad.

Las tienopiridinas son agentes de amplio uso en cardiología, en pacientes con diversas patologías, como síndrome coronario agudo (SCA) y angina de pecho estable. También están indicadas para aquellos que van a someterse a una intervención coronaria percutánea (ICP), en quienes estas drogas reducen la incidencia de trombosis, reestenosis y eventos cardíacos graves. Hay que destacar que en los casos de angina de pecho estable, el clopidogrel sólo se indica cuando existen contraindicaciones o intolerancia a la aspirina.

Algunos informes señalan que entre un 4% y un 34% de los pacientes tienen una respuesta inadecuada al tratamiento con clopidogrel, y se reconoce que su eficacia es muy variable entre diferentes sujetos. Por lo tanto, estos pacientes que no responden al tratamiento tienen mayores probabilidades de sufrir eventos clínicos adversos, en la enfermedad coronaria tanto aguda como crónica.

Es por estas preocupaciones que se estimuló la búsqueda de una terapia antiagregante plaquetaria más eficaz y confiable. El objetivo de este artículo fue investigar la evolución y aplicación clínica del prasugrel hasta el momento.

Mecanismo de acción

La acción del prasugrel se basa en la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por ADP. Tal como las otras tienopiridinas, es una prodroga que se absorbe en el tracto gastrointestinal y es metabolizada a diferentes niveles. El último metabolito activo, R-138727, produce un bloqueo irreversible del receptor de ADP P2Y12 ligado a la proteína G en la superficie plaquetaria. En consecuencia, impide la liberación de APD por la plaqueta y, de esta forma, se inhibe la agregación plaquetaria. Finalmente, los metabolitos del prasugrel se excretan por vía renal.

Ensayos preclínicos

En estudios realizados sobre modelos con animales se demostró que el inicio de acción del prasugrel es más rápido que el del clopidogrel y que su eficacia es menos variable. La administración oral continuada durante varios días produce una inhibición más potente de la actividad trombótica y plaquetaria que las otras tienopiridinas. Esta acción es ejercida por los metabolitos activos del prasugrel.

Este fármaco es 10 veces más potente que el clopidogrel para inhibir la agregación plaquetaria. Es de resaltar que los metabolitos activos de ambas drogas producen un grado de inhibición plaquetaria similar. Sin embargo, la concentración plasmática del metabolito activo del prasugrel fue mucho mayor que la del metabolito activo del clopidogrel. De estos datos se desprende que la superioridad del prasugrel se basa en su mayor capacidad de generar metabolitos activos.

Ensayos de fase I

En estos trabajos se comprobó que se puede lograr una inhibición significativa de la agregación plaquetaria con dosis tan bajas como 30 a 75 mg. Se logró con estas dosis una inhibición del 40% en 24 h, sin demostrarse efectos adversos relacionados. También se constató que dosis de 60 mg no producen mayor inhibición que las de 40 mg.

Al comparar los resultados entre pacientes que recibían 10 a 20 mg/día de prasugrel y otros que recibían 75 mg/día de clopidogrel, en el primer caso se comprobó una inhibición más significativa. Se observó lo mismo al comparar la administración de 60 mg de prasugrel con 300 y 600 mg de clopidogrel.

Dado que tanto el prasugrel como el clopidogrel dependen del sistema enzimático citocromo (CYP) P450 para generar sus metabolitos activos, en un ensayo se administró ketoconazol, un inhibidor de las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5, luego del tratamiento con estas tienopiridinas. Se verificó que el ketoconazol disminuyó notablemente más la concentración de metabolitos del clopidogrel. Esto hace suponer que la metabolización del prasugrel se puede compensar mediante otras vías enzimáticas.

También se probó la administración conjunta de prasugrel con lanzoprazol, un inhibidor de la bomba de protones. Se halló una reducción del 29% del metabolito activo del prasugrel. Sin embargo, esto no se relacionó con una reducción de la antiagregación plaquetaria. Por lo tanto, se infiere que los pacientes que toman ambas medicaciones no requieren ajuste de dosis.

Al evaluar la velocidad de acción comparando una carga de 60 mg de prasugrel con una de 300 mg de clopidogrel en personas sanas que no recibían aspirina, se vio que el grupo tratado con prasugrel presentó una inhibición de la agregación plaquetaria más rápida y significativa.

De este modo, en los estudios de fase I se interpreta que el prasugrel, utilizado como monoterapia antiagregante, produce una inhibición más rápida, potente y consistente que la droga de elección actual, el clopidogrel.

Ensayos de fase II

En estas investigaciones se ratificó que el prasugrel induce una antiagregación más potente y rápida que el clopidogrel. En un estudio en el que se seleccionaron 905 pacientes candidatos a ICP y se compararon los efectos de la administración de clopidogrel en dosis estándar y de dosis crecientes de prasugrel, la incidencia de hemorragias graves fue menor del 1%, sin diferencias significativas entre los grupos. Además, hubo menos eventos cardíacos graves en los pacientes que recibieron prasugrel.

En otro ensayo se seleccionaron pacientes con enfermedad coronaria estable que recibían terapia crónica con aspirina. Se demostró que las dosis de 40 y 60 mg de prasugrel producen una mayor inhibición de la actividad plaquetaria que 300 mg de clopidogrel. A su vez, el mantenimiento con 10 a 15 mg/día de prasugrel, evaluado a los 28 días, fue superior al de 75 mg de clopidogrel en el mismo aspecto. Un hecho muy relevante es que en este lapso no se encontraron pacientes que no respondiesen al tratamiento con prasugrel, mientras que aquellos que no respondían al clopidogrel ascendieron a un 45%. Tampoco se informaron incrementos significativos en la aparición de sangrados graves u otros efectos adversos en los sujetos que recibieron prasugrel.

Se interpreta así que el prasugrel combinado con aspirina es más eficaz en producir antiagregación plaquetaria rápida y potente, en comparación con la combinación de clopidogrel más aspirina, o con cualquiera de estas drogas separadamente.

Ensayos de fase III

Se realizó un ensayo clínico controlado y aleatorizado, a doble ciego, del cual participaron 13 608 pacientes con SCA. Se los dividió en 2 grupos; un grupo recibió aspirina más prasugrel y el otro, aspirina más clopidogrel. Se detectó en el grupo que recibía prasugrel una disminución de los casos de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (ACV) y muerte por causa cardiovascular, aunque también fue mayor la tasa de complicaciones hemorrágicas. La mortalidad no se redujo. Los pacientes menos beneficiados por el prasugrel fueron los ancianos, los que pesaban menos de 60 kg y aquellos con antecedentes de ACV o accidente isquémico transitorio (AIT). Los individuos más beneficiados fueron los que padecían diabetes mellitus, infarto de miocardio o lesiones que requerían la colocación de un stent.

En un estudio más reciente en el cual se incluyeron 12 844 pacientes que tenían al menos un stent coronario colocado, el prasugrel en dosis de carga de 60 mg fue más eficaz en reducir la incidencia de eventos coronarios isquémicos, incluidos las trombosis de los stents. Hay que considerar que el clopidogrel se administró en una dosis de carga de 300 mg, con la que lleva más tiempo lograr una antiagregación adecuada comparado con una dosis de 600 mg. Globalmente, con el prasugrel se lograron evitar 12 trombosis del stent y 15 eventos cardiovasculares isquémicos por cada 1 000 pacientes tratados, a expensas de 5 hemorragias graves más, en comparación con el clopidogrel.

En esta fase se ratificó la superioridad del prasugrel, incluso en el contexto del infarto de miocardio con elevación del segmento ST, con un beneficio que se extiende hasta los 15 meses.

El riesgo de hemorragias fue mayor con el prasugrel, tanto para las hemorragias graves (odds ratio [OR] 1.33, intervalo de confianza [IC] 1.05 a 1.68; p = 0.02) como para las leves (OR 2.02, IC 1.21 a 3.37; p = 0.01).

¿Cuál sería el papel del prasugrel?

El prasugrel se absorbe rápidamente y se metaboliza en forma eficaz. Ejerce su acción antiagregante al unirse irreversiblemente al receptor de ADP P2Y12 ligado a la proteína G. Su efecto sobrepasa al del clopidogrel en cuanto a rapidez y potencia de la inhibición de la actividad plaquetaria. Está demostrado que el prasugrel reduce la aparición de trombosis del stent y de eventos coronarios isquémicos al administrarse en combinación con aspirina a pacientes con SCA candidatos a ICP. No obstante, estos beneficios se opacan por su mayor relación con eventos hemorrágicos. De allí que constituya un desafío para el médico elegir qué terapia es mejor para cada paciente.

En general, se podría decir que su utilización es aconsejable para individuos que no responden al clopidogrel.

Sería ideal poder establecer una terapia de referencia, con márgenes bien determinados, para decidir qué pacientes responden al tratamiento y cuáles no. Pero esto es algo difícil de lograr, ya que buscar valores estándar implicaría simplificar demasiado la compleja fisiología plaquetaria. Lo más adecuado es hablar de diferentes grados de respuesta al clopidogrel.

Por último, para poder implementar correctamente el uso de prasugrel, se debe establecer con certeza el riesgo aparejado de hemorragias.

Vías para futuras investigaciones

Recientemente se comprobó que en pacientes que utilizan clopidogrel y se someten a un nuevo cateterismo, una dosis de carga de 900 mg de este fármaco puede brindar una mejor inhibición de la agregación residual.

Por otra parte, el prasugrel puede ser de utilidad en pacientes que requieren una doble terapia antiagregante con intolerancia o resistencia a la aspirina. Se postula que la administración de prasugrel sin aspirina podría compensar el mayor riesgo de hemorragias.

Conclusión

Si bien el clopidogrel tiene un papel básico en la antiagregación plaquetaria, es necesario buscar drogas alternativas más eficaces.

Sobre la base de los datos existentes, se debería optar por el prasugrel en determinadas ocasiones. En primer lugar, en pacientes que son sometidos a su primera ICP. En segundo lugar, cuando un sujeto tratado con clopidogrel sufre una trombosis del stent; en este caso se trata de un paciente que no responde a dicho agente. En tercer lugar, en enfermos coronarios diabéticos, teniendo en cuenta que la diabetes es un predictor de trombosis del stent importante, y que en estos pacientes la superioridad del prasugrel por sobre el clopidogrel es clara.

Especialidad: Bibliografía - Hematología