Bioequivalencia de Dos Formulaciones Diferentes de Clopidogrel

• AUTOR : Di Girolamo G, Czerniuk P, Bertuola R, Keller G
• TITULO ORIGINAL : Bioequivalence of Two Tablet Formulations of Clopidogrel in Healthy Argentinian Volunteers: A Single-Dose, Randomized-Sequence, Open Label Crossover Study
• CITA : Clinical Therapeutics 32(1):161-170, Ene 2010
• MICRO : Se comparó la bioequivalencia entre nuevos comprimidos de clopidogrel y la forma de presentación actual

Introducción

El clopidogrel es una droga de la familia de las tienopiridinas, ampliamente utilizado en la actualidad en combinación con el ácido acetilsalicílico para la prevención de los episodios de tromboembolismo. Su mecanismo de acción es la inhibición de los receptores de adenosín difosfato (ADP) P2Y12. Este fármaco se administra en forma de prodroga, la que es metabolizada por las isoformas 3A4 y 3A5 del sistema enzimático citocromo P450, para convertirse en metabolito activo y ácido carboxílico inactivo.

Se indica principalmente en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, enfermedad cardiovascular y síndrome coronario agudo, ya que se demostró que reduce la incidencia de eventos cardiovasculares.

Se creó una nueva forma de presentación del clopidogrel en comprimidos de 75 mg. En este estudio, los autores investigaron la bioequivalencia entre los comprimidos nuevos (forma de presentación experimental) y la forma de presentación actual (de referencia).

Participantes y métodos

Se seleccionaron individuos argentinos sanos de entre 21 y 50 años, con una media de edad de 33.7 años e índice de masa corporal (IMC) entre 19 y 27 kg/m2, con un valor promedio de 23.01 kg/m2. El peso promedio de los participantes fue de 72.4 kg. Los criterios de exclusión en las mujeres fueron embarazo, búsqueda de embarazo y lactancia; además, se les indicó la utilización de un método anticonceptivo eficaz (anovulatorios o dispositivo intrauterino). Otros criterios de exclusión fueron abuso de alcohol o narcóticos dentro de los 2 años previos al estudio, tabaquismo, infección por el VIH, virus de la hepatitis B o C, consumo de fármacos dentro de las 2 semanas previas al estudio y antecedente de enfermedad hepática, cardiovascular, renal, neurológica, psiquiátrica, hematológica o metabólica.

Este ensayo se llevó a cabo entre septiembre de 2007 y enero de 2008; lo completaron 24 personas (13 varones y 11 mujeres). Los participantes fueron sometidos a electrocardiograma, radiografía de tórax y análisis de sangre y orina. La noche previa a la prueba, los participantes fueron internados en un centro de salud; allí se les colocó una vía periférica para evitar las punciones venosas reiteradas. Los individuos recibieron, en ayunas, una única dosis de clopidogrel de 75 mg, con 200 ml de agua. De manera aleatoria se distribuyó la formulación de referencia o experimental. Se tomaron muestras de sangre al inicio y a las horas 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.50, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8 y 12 luego de la ingesta de la droga. Los sujetos permanecieron en observación para registrar las eventuales reacciones adversas. Luego de 7 días sin recibir medicación alguna, se volvió a citar a los participantes y cada uno recibió la presentación alternativa. Las muestras de sangre se recolectaron en tubos heparinizados, en los que se midieron las concentraciones de clopidogrel. Más tarde, estos valores se analizaron en función del tiempo.

Resultados

Las concentraciones plasmáticas de clopidogrel determinadas para la presentación de referencia fueron similares a las concentraciones de la presentación experimental durante las 12 horas de evaluación. No se encontraron diferencias farmacocinéticas entre ellas. Tampoco se detectaron efectos adversos en ningún caso.

Discusión

El clopidogrel es un fármaco que se asocia con beneficios en cuanto a la prevención de episodios de aterotrombosis, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial periférica y muerte por causa cardiovascular.

La farmacocinética del clopidogrel presenta algunos problemas que los científicos han tratado de resolver de diferentes maneras: por un lado, tiene alta tasa metabólica y por otra parte, las concentraciones séricas, tanto del principio activo como del metabolito inactivo, descienden a gran velocidad. En tercer lugar, el metabolito activo es un compuesto sumamente lábil. A estos problemas hay que sumarles su vida media, que ronda las 3 horas. Esta prodroga se metaboliza rápidamente; el 85% se convierte en ácido carboxílico sin actividad y sólo un 15% se transforma en un metabolito activo, que tiene una vida media de 0.5 hora. Por esto, según señalan los autores, resulta muy difícil obtener las concentraciones plasmáticas de clopidogrel con precisión.

Algunos de los factores que influyen en la farmacocinética del clopidogrel están relacionados con las condiciones clínicas de los sujetos. Por ejemplo, los polimorfismos del sistema enzimático citocromo P450 pueden llevar a la disminución de la producción del metabolito activo. Estos polimorfismos están presentes en gran cantidad de pacientes y son responsables de aproximadamente el 25% de los casos de respuesta baja o nula al clopidogrel.

Los autores destacan que, si bien el número de participantes fue acotado, puede considerarse adecuado para evaluar la bioequivalencia de ambas presentaciones. Las correcciones de los datos en cuanto al IMC y el sexo no afectaron los resultados obtenidos. No obstante, reconocen algunas limitaciones del presente estudio; por ejemplo, la corta duración del seguimiento, la administración de una dosis única de los fármacos en cuestión y que fue un ensayo abierto. También admiten que se realizó en una muestra pequeña de participantes y que todos eran sanos.

Conclusiones

Los expertos afirman que en la presente investigación, realizada en ayunas sobre hombres y mujeres sanos, se demostró que la presentación experimental de clopidogrel es bioequivalente a la de referencia.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Hematología