Revisión de los Antiagregantes Plaquetarios Disponibles y su Utilidad

• AUTOR : Coccheri S
• TITULO ORIGINAL : Antiplatelet Drugs – Do We Need New Options?: With a Reappraisal of Direct Thromboxane Inhibitors
• CITA : Drugs 70(7):887-908, 2010
• MICRO : El verdadero desafío de los médicos es adecuar el tratamiento y ajustarlo a las necesidades de cada individuo. Un gran porcentaje de pacientes no se beneficia mediante la terapia antiagregante.

Introducción

No existen dudas sobre el papel que desempeñan las plaquetas en la formación de trombos y la aterosclerosis. De ahí la importancia de la antiagregación plaquetaria como una forma de prevenir estos eventos. Por el momento, las drogas más estudiadas para esta función son la aspirina y el clopidogrel. Los resultados parecen alentadores: se ha demostrado una reducción de hasta un 25% del riesgo de eventos cardiovasculares combinados (que en el presente artículo son infarto de miocardio (IM) no letal, accidente cerebrovascular (ACV) no letal y muerte de causa cardiovascular). Sin embargo, se determinó que tratando 1 000 personas se protege aproximadamente a 36, un número bajo que demuestra que un gran porcentaje de pacientes no se beneficia mediante la terapia antiagregante.

En el control de la agregación plaquetaria intervienen varios mecanismos, que se exponen resumidamente. A partir del ácido araquidónico se forma prostaglandina (PG) G2, en una reacción mediada por la enzima plaquetaria ciclooxigenasa (COX) 1. Luego, la PGG2 es metabolizada por dos vías diferentes: por un lado, la tromboxano sintetasa la transforma en tromboxano A2 (TXA2), que es el amplificador principal de la agregación plaquetaria. Por otra parte, puede ser convertida a prostaciclina (PGI2), que es un importante agente antiagregante, mediante enzimas del endotelio vascular. El equilibrio entre estos sistemas permite la regulación de la hemostasia.

Terapias antiagregantes actuales y sus combinaciones

El agente antiagregante de referencia es el ácido acetilsalicílico (AAS), que actúa mediante la inhibición de la COX-1. Su utilización en personas sanas es discutible y debe ser evaluada para cada caso particular. Es válido decir que su uso se justifica en individuos con riesgo cardiovascular general a 10 años > 10% y con bajo riesgo de hemorragias. La medida más importante en sujetos sanos es la educación acerca de un estilo de vida saludable. Si se utiliza ASS en individuos sanos indiscriminadamente, sólo se logra reducir el riesgo de IM no letal, sin efectos significativos sobre el riesgo de ACV o muerte de causa vascular; además, se los expone a mayor riesgo de sangrados, que no se justifica por los beneficios obtenidos.

Por otra parte, la aspirina es ampliamente recomendada para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares, ya que la disminución de este riesgo supera las posibilidades de que se produzcan hemorragias. Además, en pacientes que tuvieron un ACV o un accidente isquémico transitorio (AIT), la interrupción del tratamiento con AAS duplica el riesgo de un ACV recurrente.

En sujetos con diabetes mellitus tipo 2, las complicaciones microvasculares y macrovasculares producen alta incidencia de morbimortalidad, por eso en estos pacientes es fundamental la profilaxis con AAS.

Las tienopiridinas actúan mediante la inhibición de los receptores de adenosina difosfato (ADP) de la superficie plaquetaria. La primera droga lanzada de esta familia fue la ticlopidina que, debido a sus efectos adversos, fue desplazada por el clopidogrel. Actualmente se encuentran en investigación el prasugrel, una tercera línea de esta familia de drogas. La combinación del clopidogrel con AAS demostró ser superior a la aspirina sola en pacientes con SCA sometidos a un cateterismo y, en menor medida, en pacientes con IM. No obstante, se asoció con mayor incidencia de hemorragias. En pacientes con eventos cerebrovasculares no se encontraron diferencias significativas entre el clopidogrel solo y en combinación con AAS.

El dipiridamol es un inhibidor de la fosfodiesterasa. Su combinación con AAS es más eficaz que la aspirina sola para prevenir eventos vasculares en pacientes con antecedentes de AIT o ACV. Sin embargo, conlleva mayor riesgo de sangrados que el clopidogrel solo.

Fracaso de los tratamientos antiagregantes actuales, variabilidad de respuesta y resistencia

Está comprobado que entre un 10% y un 20% de las personas que tienen un episodio de aterotrombosis pueden presentar eventos recurrentes a pesar de recibir tratamiento antiagregante correcto. Esto se explica, por un lado, porque los antiagregantes tienen acción unilateral con respecto a los mecanismos mediante los cuales se produce la aterosclerosis. Por otra parte, no todos los pacientes responden de la misma manera a las drogas. A veces es simplemente una cuestión de incumplimiento del tratamiento o trastornos de la absorción; otras, se trata de mecanismos biológicos que impiden la acción de la sustancia. En este sentido, se han encontrado casos de verdadera resistencia a la aspirina y al clopidogrel. El experto destaca que en la variabilidad de respuesta también influyen las interacciones farmacológicas, los factores farmacogenéticos, la reactividad plaquetaria residual y las comorbilidades de cada paciente.

Para combatir la variabilidad de respuesta plaquetaria, se están llevando a cabo diversas estrategias: por un lado, lo más sencillo sería incrementar las dosis de AAS y clopidogrel o combinar diferentes drogas para aumentar el efecto. No obstante, esto trae aparejado mayor riesgo de reacciones adversas.

Por otro lado, se propone evaluar el perfil de cada paciente individualmente para personalizar la terapia. El fármaco propuesto para el tratamiento es el clopidogrel. Se sugiere estudiar la sensibilidad de las plaquetas mediante un diagnóstico analítico inmediato y, a partir de esos datos, decidir la dosis a utilizar. Esta estrategia necesita ser evaluada con mayor profundidad para poder utilizarse sin riesgo.

En tercer lugar, se investiga la elaboración de nuevos fármacos. Actualmente se estudian muchas drogas con la intención de obtener una terapia antiagregante más eficaz y segura. Los más conocidos son las nitroaspirinas, el triflusal, el prasugrel, el cangrelor, el ticagrelor, el sarpogrelato, el vorapaxar y el DZ-697b. Aún falta investigar mucho más con respecto a estas nuevas opciones terapéuticas.

La inhibición directa de la acción del tromboxano

Ultimamente se ha dejado de lado la posibilidad de inhibir el TXA2 como un método de antiagregación de las plaquetas; sin embargo, al bloquear sus receptores o inhibir la TXA2 sintetasa, se impide su acción plaquetaria y extraplaquetaria.

La explicación del mecanismo de acción es que al bloquear la TXA2 sintetasa, además de disminuir la síntesis de TXA2, se incrementa la de PGI2, lo que incrementa la antiagregación. El efecto parece reforzarse si se agregan también bloqueantes de los receptores del TXA2.

Existen algunas drogas en investigación al respecto; por ejemplo, el ridogrel y el terutroban. Una de ellas, la picotamida, además de presentar doble acción, tiene otras características que la destacan de las demás. Tiene rápida difusión y absorción y actúa sobre las plaquetas y otros tipos celulares, como los linfocitos y monocitos. En un estudio en pacientes con angina de pecho inestable, de grado intermedio a grave, se demostró que la picotamida fue capaz de inhibir la formación de TXA2 plaquetaria y monocítica. Este agente también actúa sobre la pared vascular; sitio de acción que sugiere que la eficacia in vivo es considerablemente mayor que la observada in vitro.

En sujetos con enfermedad arterial periférica y claudicación intermitente, la administración de este fármaco durante 6 meses logró el incremento en la distancia caminada libre de dolor. Más allá de esto, el objetivo principal del tratamiento de los pacientes con enfermedad arterial periférica es la prevención de eventos cardiovasculares. Cabe recordar que, en este aspecto, la utilidad de la aspirina no está demostrada.

La picotamida está disponible en Italia y aprobada como antiagregante plaquetario, pero todavía no existen normativas acerca de su uso. Es un agente muy seguro, asociado con bajo riesgo de hemorragias. Se aconseja principalmente en pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad arterial periférica o sin ella.

Conclusiones

En los últimos años se han generado múltiples terapias antiagregantes y diversas combinaciones para prevenir y tratar eventos tromboembólicos. No obstante, estos tratamientos necesitan perfeccionarse, ya que en muchos casos no se alcanzan los objetivos buscados.

Una de las opciones más promisorias es la investigación del perfil de reactividad plaquetaria individual, para programar un tratamiento personalizado. Esta estrategia debe estudiarse con mayor detalle antes de ser aplicada con seguridad.

Por otra parte, están surgiendo fármacos nuevos que pueden ser útiles como terapias antiagregantes. El prasugrel es uno de ellos, que actúa mediante el bloqueo de los receptores de ADP y su superioridad se comprobó respecto del clopidogrel, especialmente en pacientes diabéticos. Otras drogas de interés son las que inhiben la síntesis y la acción del TXA2, como la picotamida.

Los nuevos agentes propuestos deben ser investigados para poder disponer de más opciones terapéuticas. Los autores señalan que el verdadero desafío de los médicos es adecuar el tratamiento y ajustarlo a las necesidades de cada individuo.

Especialidad: Bibliografía - Hematología