Una Revisión del Tratamiento de las Infecciones por Anaerobios

• AUTOR : Nagy E
• TITULO ORIGINAL : Anaerobic Infections: Update on Treatment Considerations
• CITA : Drugs 70(7):841-858, 2010
• MICRO : Las bacterias anaerobias son una parte importante de la flora endógena y participan de diversos procesos infecciosos. Su identificación en los cultivos puede ser dificultosa, por lo que predominan los tratamientos empíricos; sin embargo, se han observado variaciones en los patrones de resistencia.

Introducción

Las bacterias anaerobias causan infecciones de diferentes grados de gravedad. Su principal reservorio en los seres humanos es la flora endógena, aunque algunas infecciones por clostridios son de origen exógeno. A pesar de la gran variedad de fármacos disponibles, se observa una resistencia a estos, una tendencia a realizar menos cultivos -posiblemente en función de aspectos económicos y de tiempo-, lo que lleva al uso empírico de los antibióticos (ATB) lo cual favorece dicha resistencia. El objetivo de los autores de este artículo fue revisar la composición de la flora endógena anaerobia y los agentes más frecuentemente encontrados en las infecciones, describir los mecanismos de aparición de resistencia y resumir las opciones terapéuticas disponibles.

El papel de las bacterias anaerobias en la flora endógena

Las bacterias anaerobias residen en las membranas de las mucosas, y en algunas áreas superan en cantidad a las aerobias. El conocimiento de la flora de distintas localizaciones es útil para definir el tratamiento ATB empírico inicial ante una infección y permite interpretar con más certeza el hallazgo de determinado agente en un cultivo.

Los microorganismos aislados con más frecuencia del tracto intestinal son Bacteroides thetaiotaomicron, B. fragilis y otros, así como clostridios y otros cocos anaerobios; en la flora vaginal, Prevotella bivia, P. disiens y otras, y Porphyromonas, lactobacilos productores de peróxido de hidrógeno y peptoesptreptococos. La flora anaerobia de la cavidad oral es compleja y se modifica con la edad, el lugar de la toma de muestra y la higiene; incluye cocos grampositivos (GP) anaerobios, Prevotella oris, P. bucae y P. oralis, Porphyromonas pigmentadas y Fusobacterium. Los anaerobios hallados en muestras de la piel generalmente se consideran contaminantes.

La presencia de bacterias anaerobias en el intestino interfiere con la instalación de otros patógenos, y son fuente de vitamina K; por otro lado, estos agentes pueden ser reservorios de genes de resistencia a ATB.

El papel de las bacterias anaerobias en las infecciones

Son relativamente pocas las bacterias anaerobias endógenas que participan en infecciones, en relación con la cantidad total; pueden volverse patógenas oportunistas en ciertas condiciones, como alteraciones en las barreras mucosas. Hay pocos procesos infecciosos causados por anaerobios externos (generalmente clostridios). Las infecciones por anaerobios se caracterizan por producir necrosis tisular y supuración; algunos toleran entornos oxigenados, por lo que actúan en sinergia con bacterias aerobias o facultativas.

La posibilidad de identificar bacterias anaerobias patógenas en el laboratorio depende de las condiciones en que se toma la muestra a analizar y la rapidez de su procesamiento.

La infección por bacterias gramnegativas (GN) anaerobias se caracteriza por la formación de abscesos; en algunos casos pueden alcanzar la sangre y provocar bacteriemia y sepsis, y a veces, abscesos a distancia.

Alrededor del 5% de los casos de bacteriemia son causados sólo por bacterias anaerobias (la más común es B. fragilis), o en conjunto con aerobias. El origen suele ser el intestino, el aparato genital femenino, el aparato respiratorio, tejidos blandos o la cavidad oral. La bacteriemia transitoria por anaerobios puede ser espontánea o secundaria, como es el caso de diversos procedimientos odontológicos.

Las infecciones intraabdominales suelen surgir de una alteración en la relación del comensal con el hospedero. Los bacilos anaerobios GN presentes en el intestino pueden causar infecciones junto con otros aerobios o facultativos al contaminar sitios como la cavidad peritoneal. En estos casos, el microorganismo predominante es Escherichia coli. Las infecciones por Clostridium son más graves.

En cabeza y cuello, un absceso dental, la peridontitis o gingivitis necrotizante pueden promover una infección grave. Los anaerobios predominantes son Porphyromonas gingivalis y Prevotella melaninogenica. Los abscesos faríngeos pueden provocar tromboflebitis supurada de la vena yugular o el síndrome de Lemierre (bacteriemia y émbolos sépticos pulmonares, cerebrales y cardíacos); en este caso, la causa común es F. necrophorum, de incidencia creciente. Las otitis o sinusitis son infecciones mixtas en las que los principales anaerobios involucrados son miembros del género Bacteroides. En los abscesos cerebrales predominan Fusobacterium, Bacteroides y cocos GP anaerobios (GPAC); pueden surgir de diseminación hematógena a partir de focos óticos, sinusales o dentales. Las infecciones pulmonares suelen seguir a la aspiración de material orofaríngeo o aparecer como complicación de una enfermedad periodontal; los gérmenes más frecuentes son Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium y Peptostreptococcus spp.

Las bacterias anaerobias de la flora vaginal que participan en infecciones ginecológicas y posoperatorias (generalmente mixtas), son B. fragilis, P. bivia, P. disiens, P. melaninogenica, peptostreptococos y Clostridium spp. La vaginosis bacteriana es causada por anaerobios y Gardnerella vaginalis.

Las infecciones por anaerobios de la piel y tejidos blandos usualmente obedecen a contaminación con materia fecal o contenido de la cavidad oral. La úlcera de pie diabético es una forma específica de infección cutánea, en la que la participación de los anaerobios es en conjunto con la presencia de isquemia. Su presencia se detecta con muestras subyacentes a la superficie de la herida. Las infecciones cutáneas por una mordedura humana o animal involucran los anaerobios de la cavidad oral, entre los que son más frecuentes Prevotella heparinolytia, Bacteroides pyogenes, B. tectus y especies animales de Porphyromonas. Los anaerobios también pueden hallarse en la fasciitis necrotizante, junto con Peptostreptococcus, Bacteroides spp. y Clostridium.

Las infecciones óseas por anaerobios son raras, pero pueden provenir de tejidos blandos adyacentes; los anaerobios GN más frecuentes son los del género Fusobacterium.

El efecto adverso más frecuente del tratamiento con ATB es la diarrea; entre ellas, la más grave es la debida a Clostridium difficile.

Tendencias en la resistencia a ATB en las bacterias anaerobias

Generalmente, las bacterias anaerobias, en especial B. fragilis y especies relacionadas, son naturalmente resistentes a aminoglucósidos, fluoroquinolonas (FQ) de primera y segunda generación y monobactámicos, y pueden serlo a otros agentes, hecho que se observa cada vez con más frecuencia.

En muchas instituciones no se realizan pruebas de sensibilidad a ATB para los anaerobios y la resistencia clínica no siempre es evidente, ya que las infecciones mixtas pueden responder a drenajes, al efecto de los ATB sobre los agentes aerobios y al estado general del paciente, por lo que la resistencia a los ATB es difícil de evaluar.

La elección del tratamiento empírico para anaerobios suele basarse en datos de vigilancia locales o nacionales. El Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) estableció metodologías más estrictas para la determinación de la concentración inhibitoria mínima (CIM). Los resultados de CIM del CLSI se usan a nivel mundial, aunque el European Committee on Antibiotics Susceptibility Testing (EUCAST) ha comenzado a recolectar datos propios, lo que permitió detectar diferencias en la susceptibilidad en distintas regiones geográficas.

Problemas de resistencia relacionados con los anaerobios GN

Cepas del grupo B. fragilis

B. fragilis parece ser el miembro más susceptible a los ATB entre los del género. Más del 95% de las especies son resistentes a la penicilina G y a la ampicilina, menos del 50% son sensibles a ticarcilina y alrededor del 70%, a piperacilina. El mecanismo de resistencia en el caso de la penicilina y la ampicilina se asocia con una 2e-cefalosporinasa, que es inhibida por la mayoría de las combinaciones de betalactámicos (Blactámicos)/inhibidores de betalactamasas (IBL), aunque con diferencias dependientes de su concentración. La resistencia a amoxicilina/ácido clavulánico (A/C) y a piperacilina/tazobactam (P/T) oscila entre 2% y 11%; en las últimas dos décadas dicha resistencia aumentó del 1% al 10.4% en el primer caso y de menos del 1% a 10.1% en el segundo.

La cefoxitina aún es el agente más efectivo contra B. fragilis, con el 80% al 90% de susceptibilidad. La actividad in vitro contra casi todos los miembros del grupo B. fragilis de las cefalosporinas de primera y tercera generación es escasa. La resistencia a cefoxitina se debe al gen cfxAde la betalactamasa (B-lactamasa), transferible mediante un trasposón.

La resistencia a carbapenémicos aún es < 1% en la mayoría de los países, aunque en Taiwán se informaron tasas más elevadas en hemocultivos (7% al 12%). Esta resistencia está codificada por el gen cfiA (también conocido como ccrA). Cepas de B. fragilis con este gen pueden encontrarse en la materia fecal de personas sanas y con diarrea. Se conocen otros dos mecanismos de resistencia a B-lactamasas: la alteración de las proteínas ligadoras de penicilina (PBP1 y PBP2) y las mutaciones de las porinas.

La resistencia a clindamicina ha aumentado en las últimas dos décadas, y se encuentra entre el 10% y el 40%, con variaciones entre diferentes especies (30% para B. vulgatus, 25% para B. ovatus, 13% para B. fragilis) y distintas localizaciones. La resistencia es mediada por los genes erm, entre otros.

La resistencia a metronidazol (MNZ) aún es rara (> 32 µg/ml), pese a lo generalizado de su uso. Se expresa principalmente en los genes nim (A-G) que codifican las reductasas de nitroimidazoles; la resistencia se induce con facilidad en cepas de Bacteroides nim-positivas en cultivos con concentraciones subinhibitorias de MNZ.

Entre las FQ, la moxifloxacina ha demostrado una actividad aceptable contra las cepas de Bacteroides, y se indica en infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, aunque se señala un aumento rápido de la resistencia a nivel mundial, asociada con mutaciones en los genes gyrA y gyrB y un aumento en la expresión de bombas de eflujo.

La resistencia a tetraciclinas (TC) está ampliamente generalizada y se debe a mecanismos de eflujo, degradación enzimática y protección ribosomal. Una TC más reciente, la tigeciclina, resultó efectiva frente a bacterias anaerobias, entre ellas, las cepas de Bacteroides. Su umbral de resistencia es > 16 µg/ml.

Otros bacilos anaerobios GN

Aproximadamente el 50% de los aislamientos de Prevotella spp son resistentes a penicilina y ampicilina, por la producción de B-lactamasas codificadas por el gen cfxA u otros. Sin embargo, hay diferencias significativas entre las especies. En un 70% a un 95% son sensibles a piperacilina, P/T, A/C, cefoxitina y cefotetán. La resistencia de Porphyromonas spp a penicilina oscila entre el 5% y 10%. La actividad de carbapenémicos, MNZ y B-lactámicos/IBL no varió, aunque algunas cepas de Prevotella tienen genes nim. La resistencia a la clindamicina es rara y se asocia con los genes ermF o ermG. La resistencia a TC se vio en alrededor del 50% de los aislamientos de Prevotella y puede transmitirse mediante trasposones. La actividad de la tigeciclina contra Prevotella y Porphyromonas es alta, con una CIM < 1 µg/ml. Las CIM de la clinafloxacina, levofloxacina y moxifloxacina oscilan entre 0.125 y 2 µg/ml.

La resistencia de Fusobacterium a la penicilina es rara. La actividad de A/C, P/T y carbapenémicos es elevada, y más del 90% de los aislamientos son sensibles a cefalosporinas como cefoxitina y cefotetán. La resistencia a TC está en aumento y la resistencia a la clindamicina se ubica entre un 5% y un 10%, mientras que a las FQ puede alcanzar un 10% a un 15%. La resistencia al MNZ es infrecuente, con una CIM entre 0.25 y 1 µg/ml; la de la tigeciclina es de 0.25 µg/ml.

Los bacilos Bilophila wadsworthia suelen ser productores de B-lactamasas, pero son susceptibles a la clindamicina, cefoxitina, B-lactámicos/IBL, carbapenémicos y MNZ. Campylobacter gracilis, C. rectus y C. curvus son susceptibles al MNZ, carbapenémicos y clindamicina; pero Sutterella wadsworthensis, generalmente hallada junto con C. gracilis, es resistente a estos tres.

Problemas de resistencia relacionados con los anaerobios GP

Cocos GP

La clasificación de GPAC varió notablemente en los últimos 30 años; Peptococcus niger es el único miembro del género Peptococcus, y se han creado otros géneros como Anaerococcus, Finegoldia, Micromonas y Peptoniphulus. El género Peptostreptococcus está bajo revisión taxonómica. Por estos problemas de clasificación, hay poca información sobre resistencia. En general, los GPAC muestran resistencia variable contra las penicilinas (4% al 14%), clindamicina (4% al 20%) y MNZ (0% al 10%), con mucha más susceptibilidad a la combinación B-lactámicos/IBL, las cefalosporinas, carbapenémicos y cloramfenicol. La resistencia a las FQ es alta (14% al 27%). La resistencia a B-lactámicos responde principalmente a alteraciones de las PBP, y en una gran proporción de peptostreptococos se han encontrado los genes nimB. La resistencia a TC es alta, aunque la CIM de la tigeciclina recientemente informada contra varios miembros de los GPAC es de 0.12 µg/ml.

Bacilos GP no formadores de esporas

La mayoría de los géneros de este grupo (Eubacterium, Actinomyces, Propionibacterium, Bifidobacterium y Lactobacillus spp) suelen ser susceptibles a B-lactámicos como penicilina, cefalosporinas, cefamicinas, carbapenémicos, B-lactámicos/IBL y tigeciclina. Las tasas de resistencia de Propionibacterium acnes a clindamicina, eritromicina y TC son del 15%, 17% y 3%, respectivamente, en su mayoría aislados en hemocultivos. El papel de los genes nim en Propionibacterium spp no está claro, y se postula que estos agentes podrían actuar como reservorios de estos genes.

Bacilos GP formadores de esporas

Los clostridios son muy susceptibles a los B-lactámicos (muy pocas especies producen penicilinasas) y nitroimidazoles. Clostridium perfringens generalmente es sensible a A/C, cefoxitina e imipenem; C. difficile puede ser intrínsecamente resistente a las cefalosporinas e imipenem, pero no al meropenem. En el caso de C. difficile, la resistencia al MNZ parece estar aumentando, mientras que a TC, disminuyendo. Esta última es más prevalente en C. perfringens. La resistencia a macrólidos y clindamicina es más frecuente en C. difficile. La resistencia a las FQ se ha vuelto preocupante en relación con C. difficile, y probablemente sea la causa de la aparición de clones extremadamente virulentos. La resistencia a las FQ parece asociarse con mutaciones de gyrA y gyrB. La resistencia a la rifampicina es escasa. Entre los nuevos agentes investigados para el tratamiento de C. difficile, la fidaxomicina presenta una CIM baja (0.125 µg/ml), al igual que la diarilamina REP3123.

Consideraciones generales acerca del tratamiento de las infecciones por anaerobios

Los pilares del tratamiento de las infecciones por anaerobios son los ATB y los procedimientos quirúrgicos abiertos o percutáneos (drenajes, eliminación de tejidos necróticos, restauración de espacios aéreos).

Los ATB deben ser efectivos también contra bacterias aerobias, ya que las infecciones son en su mayoría mixtas. La elección suele ser empírica porque los patrones de resistencia son predecibles y la determinación de la susceptibilidad de los cultivos es dificultosa.

Existen pocos trabajos acerca de la relación entre resistencia y fracaso terapéutico clínico. Las tendencias observadas en las resistencias a ATB han llevado a modificar algunos tratamientos empíricos recomendados; por ejemplo, en las infecciones intraabdominales se desaconsejan clindamicina, cefoxitina y cefotetán. Las tasas de resistencia a carbapenémicos y nitroimidazoles permanecen bajas, así como la resistencia en general de Porphyromonas, Fusobacterium y, en menor medida, de Prevotella. Sólo un pequeño subgrupo de B. fragilis produce B-lactamasa, en relación con el gen cfiA, el cual se encuentra con frecuencia creciente en muestras de personas sanas, lo que genera preocupaciones sobre la evolución de estas resistencias en el futuro.

La resistencia creciente a las FQ hace que ya no sean tan útiles en los tratamientos empíricos.

La tigeciclina es un ATB de amplio espectro con buena actividad contra bacterias anaerobias, y sería una opción inicial atractiva en casos de infecciones intraabdominales y de piel y partes blandas.

En relación con otros ATB, los datos referidos a la telitromicina son contradictorios; NVP-LMB415, un nuevo inhibidor de la péptido-deformilasa, demostró su actividad contra bacilos GP aerobios y contra miembros de género Bacteroides y bacilos GP anaerobios; la telavicina mostró excelente actividad contra anaerobios GP (CIM90 2 µg/ml), y mayor potencia que la vancomicina o el MNZ frente a C. difficile, pero no es activa contra anaerobios GN. También se describió la actividad de tres nuevos carbapenémicos: dormipenem, tan activo como el imipenem, el meropenem y P/T, y más activo que ertapenem y ampicilina/sulbactam frente a B. fragilis; sulopenem y tomopenem, con actividades similares o superiores a las de otros agentes contra anaerobios.

En el caso de infecciones graves por C. difficile se requieren nuevas opciones terapéuticas. Si bien la resistencia a la vancomicina y al MNZ son raras, en este último caso se han observado aumentos de la CIM; las respuestas más variables ante este ATB también pueden obedecer a la variación de su concentración en heces acuosas. Para los casos graves se están investigando opciones no ATB, como agentes inmunológicos (vacunas, globulina hiperinmune), tanto para tratamiento como para profilaxis.

Conclusiones

La resistencia a los ATB para bacterias anaerobias está en aumento. La realización de más pruebas de vigilancia en distintas zonas del mundo, que comprendan más bacterias de distintos géneros, con métodos estandarizados, contribuirá a definir mejor los tratamientos empíricos. Las diferencias observadas entre distintos países e instituciones probablemente reflejan diferencias en los hábitos de prescripción, lo cual refuerza la necesidad de identificar la susceptibilidad en los distintos casos, para implementar un tratamiento dirigido.

Especialidad: Bibliografía - Infectología