Características Clínicas y Farmacológicas del Roflumilast

• AUTOR : Sanford M
• TITULO ORIGINAL : Roflumilast: In Chronic Obstructive Pulmonary Disease
• CITA : Drugs 70(12):1615-1627, 2010
• MICRO : El roflumilast es un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, útil para el tratamiento de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, en combinación con los broncodilatadores habituales. El fármaco se asocia con un perfil de toxicidad aceptable. Su uso está aprobado en Europa pero no en los Estados Unidos.

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) representa la sexta causa de muerte; se caracteriza por la inflamación pulmonar progresiva con obstrucción fija al flujo de aire. La disnea, la tos y la expectoración crónicas son sus manifestaciones clínicas principales. Casi todos los pacientes tienen antecedente de exposición al humo del cigarrillo o a sustancias irritativas en el hogar o el trabajo. Según la gravedad de la obstrucción al flujo de aire, la EPOC puede ser leve, moderada, grave o muy grave.

Las exacerbaciones agudas de la EPOC obedecen a la infección bacteriana o viral del tracto respiratorio inferior y a la exposición a la polución ambiental. Durante las exacerbaciones, los enfermos presentan espasmo bronquial, edema de las vías aéreas, mayor producción de moco e hiperinsuflación pulmonar. Es posible que las exacerbaciones aumenten el riesgo de nuevas exacerbaciones y, por lo tanto, que aceleren la declinación de la funcionalidad respiratoria.

La inflamación que caracteriza a la EPOC se acompaña de una mayor producción de moco, bronquitis crónica, bronquiolitis obstructiva, remodelación de la vía aérea y enfisema centrolobular. Diversas células y mediadores inflamatorios participan en estos cambios.

Los broncodilatadores de acción corta representan la terapia de primera línea en la EPOC leve; los pacientes con EPOC moderada suelen ser tratados con broncodilatadores de acción prolongada y con antagonistas de los receptores muscarínicos, mientras que los enfermos con EPOC grave requieren broncodilatadores de acción prolongada en combinación con corticosteroides inhalatorios; dicha terapia reduce significativamente el índice de exacerbaciones y puede evitar el deterioro de la función pulmonar y disminuir la mortalidad. Aunque el seguimiento de los enfermos con EPOC incluye evaluaciones clínicas y espirometrías, las modificaciones en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) no suelen correlacionarse estrictamente con los cambios en otros parámetros clínicos, por ejemplo, con la mejoría en la capacidad de ejercicio o en la disnea. Por ende, la consideración exclusiva del VEF1 puede subestimar el beneficio de un determinado tratamiento.

El roflumilast es un nuevo antiinflamatorio utilizado para la prevención y el tratamiento de las exacerbaciones. Es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) y es el primer agente de esta clase, útil como terapia de mantenimiento para los enfermos con EPOC, en combinación con los broncodilatadores. Su uso ha sido aprobado en Europa pero no en los Estados Unidos. En esta reseña se analiza la eficacia y tolerabilidad del roflumilast en pacientes con EPOC moderada a grave; así como sus propiedades farmacológicas.

Perfil farmacodinámico

Mecanismo de acción

El roflumilast es un inhibidor selectivo de la PDE4, sin selectividad por el subtipo enzimático. La PDE4 es una enzima presente en numerosas células de los seres humanos en las cuales participa en la degradación del adenosinmonofosfato cíclico (AMPc). Por lo tanto, el roflumilast se asocia con un aumento del AMPc, un segundo mensajero intracelular, en las células proinflamatorias. Al inhibir la actividad de la PDE4, ejerce una fuerte acción antiinflamatoria.

Estudios preclínicos

El roflumilast inhibe todas las isoenzimas PDE4, aunque el efecto es menos intenso sobre la PDE4C. Diversos modelos experimentales mostraron que bloquea la migración de los neutrófilos a las vías aéreas luego de la exposición al tabaco; también reduce la infiltración de células inflamatorias, secundaria a la exposición crónica al cigarrillo y disminuye la inflamación inducida por la bleomicina.

Sus efectos terapéuticos dependerían, en parte, de un aumento en la actividad de los cilios y, en consecuencia, del incremento de la depuración del moco. En los ratones expuestos crónicamente al humo del cigarrillo, el roflumilast evitó la destrucción del parénquima pulmonar. En un estudio en voluntarios sanos sometidos a una prueba de provocación bronquial con endotoxina, el roflumilast redujo la migración de células inflamatorias en las vías aéreas; en comparación con el placebo, el fármaco se asoció con una reducción de alrededor del 36% en el recuento total de células en el lavado broncoalveolar; los eosinófilos y los neutrófilos fueron las células que más disminuyeron.

Estudios clínicos

En los pacientes con EPOC, el roflumilast disminuye la cantidad de células inflamatorias en el esputo. En un estudio aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con EPOC estable, el tratamiento con roflumilast en dosis de 500 µg diarios durante 4 semanas redujo el recuento de neutrófilos, eosinófilos y linfocitos en el esputo. El fármaco también se asoció con una disminución de los marcadores solubles, indicadores de la actividad de los neutrófilos (interleuquina 8 y elastasa) y de los eosinófilos (proteína catiónica). Asimismo, en el esputo se registró un descenso de los niveles de la alfa 2-macroglobulina, un marcador de permeabilidad vascular.

Perfil farmacocinético

En una investigación, 15 sujetos adultos sanos fueron tratados con dosis únicas o repetidas de roflumilast (250 o 500 µg) por vía oral por la mañana. Otros trabajos de fases I, II y III analizaron las características farmacocinéticas del roflumilast. En las investigaciones, la actividad inhibitoria total de la PDE4 (AIT-PDE4) se valoró con una combinación de parámetros.

Absorción y distribución

El roflumilast se absorbe rápidamente; es metabolizado a roflumilast N-óxido (RNO), un metabolito activo. Después de la administración de una única dosis de roflumilast de 500 µg, la concentración plasmática máxima (C_máx) promedio y el área bajo la curva concentración-tiempo de 0 a ∞ (ABC∞) para el roflumilast y el RNO fueron de 5.3 y 9.4 µg/l y de 35 y 351.3 µg·h/l, respectivamente. El tiempo hasta la C_máx (T_máx) fue de 1.3 y 11 horas en igual orden. La concentración en estado de equilibrio se logra con la administración de dosis repetidas de 500 µg, 1 vez por día durante 7 días. No se registraron diferencias significativas en el T_máx en relación con la dosis de 250 µg o de 500 µg. La ingesta de alimentos no ejerce cambios clínicamente relevantes sobre la absorción y la distribución. La biodisponibilidad absoluta después de la ingesta de un único comprimido es de alrededor del 80%. El volumen de distribución es cercano a los 2.9 l/kg; el roflumilast y el RNO se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo y eliminación

El roflumilast es metabolizado por las enzimas del sistema de la citocromo P450, especialmente por las CYP3A4 y CYP1A2, a RNO, 2 a 3 veces menos eficaz que la sustancia madre, aunque con la misma selectividad que el roflumilast. Se considera que el RNO participa en forma significativa en la AIT-PDE4.

Luego de la infusión corta de roflumilast, la depuración plasmática es de alrededor de 9.6 l/hora; después de la administración de roflumilast marcado, el 70% de la radiactividad se detecta en la orina en forma de metabolitos inactivos.

Poblaciones especiales

En los pacientes con cirrosis leve o moderada (clase Child-Pugh A o B), la AIT-PDE4 aumenta un 20% y un 90% aproximadamente, de manera que el fármaco está contraindicado en los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave; debe administrarse con máximo cuidado en los sujetos con daño hepático leve.

En los enfermos con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 10 a 30 ml/minuto), la AIT-PDE4 disminuye un 9%; no se requieren ajustes de la dosis en estos pacientes.

La AIT-PDE4 se asocia en forma positiva con la toxicidad; la AIT-PDE4 aumenta en las personas de edad avanzada, en los sujetos no caucásicos y en las mujeres, y se reduce levemente en los fumadores. Sin embargo, estos cambios no se consideran clínicamente significativos.

Interacciones farmacológicas

La administración simultánea de roflumilast y fluvoxamina (un inhibidor de la CYP1A2), cimetidina o enoxacina (inhibidores de la CYP3A4/CYP1A2) se asocia con un aumento de la AIT-PDE4 del 59%, del 47% y del 25%, respectivamente. La AIT-PDE4 se eleva un 9% cuando el roflumilast se administra en combinación con eritromicina o con ketoconazol (inhibidores de la CYP3A4). El tratamiento conjunto con cualquiera de los fármacos mencionados, por ende, podría asociarse con un incremento de la toxicidad del roflumilast.

Por el contrario, la administración de roflumilast con rifampicina (un inductor de varias enzimas CYP) se acompaña de una reducción de la AIT-PDE4 de alrededor del 60%. Lo mismo ocurre cuando el roflumilast se ingiere en simultáneo con otros inductores enzimáticos, por ejemplo, fenitoína o carbamazepina. La AIT-PDE4 aumenta un 8% cuando se lo utiliza en forma simultánea con la teofilina. En cambio, no se han registrado interacciones clínicamente relevantes cuando el roflumilast se administró en forma simultánea con salbutamol, digoxina, montelukast, budesonida, formoterol, warfarina, midazolam y sildenafilo. La absorción y el perfil farmacocinético no se modifican luego de la ingesta de antiácidos con hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio.

Eficacia terapéutica

Diversos estudios aleatorizados, a doble ciego y multicéntricos evaluaron la eficacia y la seguridad del roflumilast oral (M2-107; M2-112; M2-124 y M2-125) o en combinación con broncodilatadores de acción prolongada, salmeterol (M2-127) o bromuro de tiotropio (M2-128). Las investigaciones incluyeron enfermos de 40 años o más, fumadores actuales o ex fumadores con EPOC moderada a grave, según los valores del VEF1 y del cociente entre el VEF1 y la capacidad vital forzada. Se excluyeron los pacientes con una exacerbación aguda de la EPOC en las 4 semanas previas al estudio y los que utilizaban más de 8 inhalaciones de medicación de rescate por día. Tampoco se evaluaron los sujetos con asma, terapia crónica con oxígeno, otras enfermedades pulmonares o con deficiencia de alfa 1 antitripsina.

Los participantes fueron asignados al tratamiento con roflumilast en dosis de 250 µg o 500 µg por día o placebo durante 24 semanas (M2-107); a roflumilast en dosis de 500 µg diarios o placebo durante 52 semanas (M2-112; M2-124 y M2-125) o a roflumilast 500 µg por día más otros broncodilatadores: salmeterol o bromuro de tiotropio (M2-127 y M2-128, respectivamente). Antes del inicio del estudio, debían presentan un VEF1 posterior a la inhalación de broncodilatadores del 30% al 80% del valor esperado y más de 14 puntos en las escalas de tos y de expectoración.

Los parámetros primarios de análisis incluyeron los cambios con respecto al inicio en el VEF1 posterior al broncodilatador a las 24 semanas (M2-107) o a las 52 semanas (M2-112); el cambio promedio en el VEF1 antes del broncodilatador, respecto del inicio y en diferentes momentos de evaluación; la calidad de vida evaluada con el St George’s Respiratory Questionnaire y el índice de exacerbaciones moderadas a graves por paciente y por año. Las modificaciones espirométricas, el tiempo que transcurrió hasta las exacerbaciones, el tiempo hasta el fallecimiento, el Transition Dyspnoea Index (TDI) y los cambios promedio en el Shortness of Breath Questionnaire fueron variables secundarias de análisis. Los datos del M2-124 y del M2-125 se analizaron en conjunto. Los pacientes incluidos tenían entre 63 y 65 años y el 64% al 81% eran varones.

Roflumilast en comparación con placebo

En todos los trabajos, el tratamiento con 500 µg diarios de roflumilast se asoció con mejorías significativamente mayores que las observadas con el placebo en el VEF1 previo y posterior a los broncodilatadores. En el análisis global (M2-124, M2-125), los cambios del VEF1 previo al broncodilatador también fueron sustancialmente más importantes con roflumilast que los observados con el placebo (p < 0.0001). Los análisis por subgrupos indicaron que el beneficio del roflumilast no se relaciona con el tratamiento concomitante con corticosteroides o con el tabaquismo.

En los estudios M2-107, M2-124 y M2-125, los pacientes asignados al roflumilast presentaron índices significativamente inferiores de exacerbaciones agudas a las 24 y a las 52 semanas comparado con placebo. En el análisis global se registró un 17% menos de exacerbaciones en los que recibieron roflumilast en comparación con los asignados al placebo (p = 0.0003).

Si bien en el M2-112 no se registraron cambios significativos en este parámetro, al evaluar a los enfermos con EPOC en estadio IV, el roflumilast redujo significativamente -respecto del placebo- el índice de exacerbaciones agudas.

No se registraron diferencias sustanciales entre los tratamientos en la mediana del tiempo hasta la primera exacerbación moderada o grave; sin embargo, el intervalo hasta la segunda exacerbación fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron roflumilast respecto de los asignados al placebo. En el análisis global (M2-124, M2-125), las medianas de los tiempos hasta las exacerbaciones moderadas o graves fueron significativamente mayores en los grupos activos.

La disnea mejoró con el roflumilast y se comprobó un cambio desde el inicio en el TDI, respecto del placebo. En el M2-107 y en el M2-112 se registró una mejoría significativa de la calidad de vida.

Roflumilast en combinación con broncodilatadores de acción prolongada

Cuando el roflumilast se utilizó junto con el salmeterol o con el bromuro de tiotropio se observó un beneficio adicional. El roflumilast en combinación con los broncodilatadores de acción prolongada se asoció con mejorías más importantes del VEF1 antes y después de la inhalación del broncodilatador en comparación con el tratamiento con placebo más broncodilatadores de acción prolongada.

Aunque no se registraron modificaciones importantes en el índice de exacerbaciones en el período de 24 semanas de tratamiento, algunos resultados sugieren que el roflumilast más el broncodilatador de acción prolongada podría reducir el índice de exacerbaciones. Por ejemplo, en el M2-127, los pacientes tratados con roflumilast más salmeterol tuvieron un tiempo más prolongado hasta la primera exacerbación moderada o grave, y un porcentaje significativamente menor de los enfermos tuvo una exacerbación con estas características.

En el M2-128, el roflumilast en combinación con el bromuro de tiotropio se asoció con un mayor tiempo (mediana) hasta la primera exacerbación leve, moderada o grave, en comparación con los enfermos tratados con placebo más tiotropio. La disnea mejoró en los pacientes tratados con roflumilast más bromuro de tiotropio, aunque no en los enfermos que recibieron roflumilast más salmeterol.

Tolerabilidad

En el análisis combinado del M2-124 y M2-125, 67% de los enfermos tratados con roflumilast y 62% de los asignados al placebo presentaron efectos adversos, 19% y 22% tuvieron efectos adversos graves. Asimismo, 14% y 11%, en igual orden, interrumpieron el protocolo en forma prematura. La pérdida de peso, la diarrea, las náuseas, el dolor lumbar, la cefalea y la gripe fueron los efectos adversos más frecuentes asociados con el roflumilast. Los efectos gastrointestinales pueden complicar la continuidad de la terapia. Los trabajos también revelaron manifestaciones psiquiátricas: insomnio, ansiedad, depresión y nerviosismo; ocasionalmente se refirieron pensamientos suicidas, un aspecto que debe tenerse muy en cuenta.

Dosis y administración

En Europa, el roflumilast está aprobado como terapia de mantenimiento para los pacientes adultos con EPOC grave, asociada con bronquitis crónica y antecedente de exacerbaciones frecuentes, en combinación con la terapia con broncodilatadores. La dosis recomendada es de 500 µg, 1 vez por día; el efecto puede aparecer varias semanas después de comenzado el tratamiento.

El fármaco está contraindicado en los pacientes con trastornos inmunitarios graves, infecciones agudas, cáncer o en tratamiento prolongado con corticosteroides. Debe administrarse con mucho cuidado en los enfermos con antecedentes psiquiátricos y no utilizarse simultáneamente con teofilina, concluye el experto.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología